Uno studio su RO4929097 in pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato che hanno fallito la terapia con il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF)/recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere carcinoma a cellule chiare predominante confermato istologicamente o citologicamente, NOS, ricorrente o metastatico
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con scansione TC spirale; le scansioni devono essere completate entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

• I pazienti devono aver ricevuto una precedente terapia per carcinoma a cellule renali non resecabile con una terapia mirata contro VEGF/VEGFR (ad es. sunitinib, sorafenib, altri inibitori della tirosina chinasi VEGFR o bevacizumab)

  • È consentito il precedente trattamento con inibitori di mTOR (Everolimus, Temsirolimus o rapamicina) per la malattia non resecabile
  • È consentita una precedente immunoterapia
  • È consentita solo una riga di VEGF/VEGFR precedenti
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Performance status ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• - I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio):
• Emoglobina >= 90 g/L
• Conta assoluta dei granulociti >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Bilirubina totale =< 1,25 x ULN
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (=< 5 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche)
• Creatinina =< entro i limiti normali istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= ml/min/1,73 m^2 per pazienti con livelli di creatinina superiori a quelli istituzionali (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
• I pazienti non devono avere gravi condizioni mediche come infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l'ingresso, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile, cardiomiopatia attiva, aritmia ventricolare instabile, ipertensione incontrollata, disturbi psicotici incontrollati, infezioni gravi, ulcera peptica attiva, malattia psichiatrica, o qualsiasi altra condizione medica che potrebbe essere aggravata dal trattamento o limitare la compliance
• I pazienti non devono avere tumori maligni attivi in ​​nessun altro sito
• I pazienti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale e non avere evidenza di occlusione intestinale

• Gli effetti di RO4929097 sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti; per questo motivo e poiché gli inibitori della via del segnale di Notch sono noti per essere teratogeni, se le donne in età fertile non si astengono dall'attività sessuale (documentazione che sono state astinenti dall'attività sessuale almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio) devono utilizzare due moduli di contraccezione (cioè contraccezione di barriera e un altro metodo contraccettivo) almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio; le donne in età fertile possono essere astinenti o utilizzare due forme di contraccezione per la durata della partecipazione allo studio ed essere astinenti o utilizzare due forme di contraccezione per almeno 12 mesi dopo il trattamento; gli uomini devono usare il preservativo quando sono sessualmente attivi con le donne per la durata della partecipazione allo studio e almeno 12 mesi dopo il trattamento

  • Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio e per 12 mesi dopo la partecipazione allo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante
  • Test di gravidanza; le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo (con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 10-14 giorni ed entro 24 ore prima della prima dose di RO4929097 (siero o urina); un test di gravidanza (siero o urina) verrà somministrato ogni 4 settimane se i loro cicli mestruali sono regolari o ogni 2 settimane se i loro cicli sono irregolari durante lo studio entro il periodo di 24 ore prima della somministrazione di RO4929097; un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero; prima di dispensare RO4929097, lo sperimentatore o il personale clinico devono confermare e documentare l'uso da parte della paziente di due metodi contraccettivi o l'astinenza, le date del test di gravidanza negativo e confermare la comprensione da parte della paziente del potenziale teratogeno di RO4929097

  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile sono definite come segue:

    • Pazienti con mestruazioni regolari
    • Pazienti, dopo il menarca con amenorrea, cicli irregolari o che utilizzano un metodo contraccettivo che precluda l'emorragia da sospensione
    • Donne che hanno avuto la legatura delle tube

  • Le pazienti di sesso femminile possono essere considerate NON potenzialmente fertili per i seguenti motivi:

    • La paziente è stata sottoposta a isterectomia addominale totale con salpingooforectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale
    • La paziente è clinicamente confermata in menopausa (nessun ciclo mestruale) da 24 mesi consecutivi
    • femmine in età prepuberale; il genitore o il tutore delle giovani pazienti che non hanno ancora iniziato le mestruazioni dovrebbe verificare che le mestruazioni non siano iniziate; se una giovane paziente raggiunge il menarca durante lo studio, allora deve essere considerata una donna in età fertile da quel momento in poi
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono essere stati sottoposti a chirurgia maggiore, chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C); è consentita una precedente radioterapia palliativa su lesioni metastatiche, a condizione che vi sia almeno una lesione misurabile che non sia stata irradiata; i pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici di qualsiasi terapia precedente a =< grado 1, eccetto l'alopecia
• I pazienti potrebbero non ricevere contemporaneamente altri agenti sperimentali

• I pazienti con metastasi cerebrali controllate (nessuna progressione radiografica dopo radiazioni e/o trattamento chirurgico e nessun segno o sintomo neurologico) che sono clinicamente e radiologicamente stabili per almeno 6 mesi saranno ammessi ma NON devono assumere attualmente corticosteroidi (ad es. desametasone) per controllare i sintomi neurologici delle metastasi cerebrali

  • Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali instabili o sintomatiche, compressione del nucleo spinale o meningite da carcinomatosi o evidenza di malattia cerebrale o leptomeningea alla scansione TC o RM
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a RO4929097 o ad altri agenti utilizzati nello studio
• I pazienti che assumono farmaci con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso il warfarin sodico (Coumadin®) non sono idonei
• Gli studi preclinici indicano che RO4929097 è un substrato del CYP3A4 e un induttore dell'attività dell'enzima CYP3A4; si deve usare cautela quando si somministra RO4929097 in concomitanza con substrati, induttori e/o inibitori del CYP3A4; inoltre, i pazienti che assumono farmaci concomitanti che sono forti induttori/inibitori o substrati del CYP3A4 devono passare a farmaci alternativi per ridurre al minimo qualsiasi rischio potenziale; se tali pazienti non possono passare a farmaci alternativi, non saranno idonei a partecipare a questo studio
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento intestinale; i pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse
• I pazienti che sono sierologicamente positivi per l'epatite A, B o C, o hanno una storia di malattie del fegato, altre forme di epatite o cirrosi non sono ammissibili
• I pazienti con ipocalcemia incontrollata, ipomagnesemia, iponatremia, ipofosfatemia o ipokaliemia definiti come inferiori al limite inferiore della norma per l'istituzione, nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti sono esclusi da questo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca diversa da cronica, fibrillazione atriale stabile o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché RO4929097 è un agente che inibisce la via di Notch con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con RO4929097, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con RO4929097; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti HIV positivi noti in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con RO4929097; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato

• Cardiovascolare: basale (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) QTc > 450 msec (maschi) o QTc > 470 msec (femmine)

  • Storia di fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT, inclusi, ma non limitati a storia familiare o personale di sindrome del QT lungo, sincope ricorrente senza eziologia nota o morte improvvisa inaspettata
  • Storia di torsioni di punta o altre aritmie cardiache significative o necessità di farmaci concomitanti con potenziale noto di prolungare l'intervallo QT o antiaritmici