RO4929097 在血管内皮生长因子 (VEGF)/血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 治疗失败的晚期肾细胞癌患者中的研究

纳入标准：

• 患者必须有组织学或细胞学证实的主要透明细胞癌、肾细胞癌、NOS，即复发或转移
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（要记录的最长直径）准确测量为 >= 20 毫米，使用常规技术或 >= 10 毫米，使用螺旋 CT 扫描；扫描必须在开始研究治疗前 4 周内完成

• 患者必须接受过一次针对不可切除肾细胞癌的 VEGF/VEGFR 靶向治疗（例如 舒尼替尼、索拉非尼、其他 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂或贝伐珠单抗）

  • 允许先前使用 mTOR 抑制剂（依维莫司、替西罗莫司或雷帕霉素）治疗不可切除的疾病
  • 允许事先进行免疫治疗
  • 仅允许一行先前的 VEGF/VEGFR
• 预期寿命大于3个月
• ECOG 体能状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 患者必须具有以下定义的正常器官和骨髓功能（开始研究治疗前 7 天内）：
• 血红蛋白 >= 90 克/升
• 粒细胞绝对计数 >= 1.5 x 10^9/L
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• 总胆红素 =< 1.25 x ULN
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 1.5 x 机构正常上限（=< 5 x ULN 对于肝转移患者）
• 肌酐 =< 在机构正常范围内或肌酐清除率 >= mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构的患者（使用 Cockcroft-Gault 公式）
• 入组前6个月内无心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、活动性心肌病、不稳定型室性心律失常、未控制的高血压、未控制的精神障碍、严重感染、活动性消化性溃疡病、精神疾病、或任何其他可能因治疗而加重或限制依从性的医疗状况
• 患者必须在任何其他部位没有活动性恶性肿瘤
• 患者必须能够口服药物并且没有肠梗阻的证据

• RO4929097 在推荐治疗剂量下对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；出于这个原因，并且因为已知 Notch 信号通路抑制剂具有致畸作用，如果有生育能力的女性没有放弃性活动（证明她们在进入研究前至少 4 周已经停止性活动的文件），他们必须使用两种表格在研究开始前至少 4 周采取避孕措施（即屏障避孕和其他一种避孕方法）；有生育能力的女性可以在参与研究期间戒酒或使用两种避孕方法，并且在治疗后至少 12 个月内戒酒或使用两种避孕方法；男性在参与研究期间和治疗后至少 12 个月内与女性发生性行为时必须使用安全套

  • 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间以及参与研究后 12 个月内怀孕或怀疑自己怀孕，则患者应立即通知主治医生
  • 妊娠试验；要求有生育能力的妇女在首次服用 RO4929097（血清或尿液）前 10-14 天和 24 小时内进行血清妊娠试验阴性（灵敏度至少为 25 mIU/mL）；在 RO4929097 给药前 24 小时内进行研究时，如果她们的月经周期规律，则每 4 周进行一次妊娠试验（血清或尿液），如果她们的月经周期不规律，则每 2 周进行一次；必须通过血清妊娠试验确认尿检呈阳性；在分配 RO4929097 之前，研究者或临床工作人员必须确认并记录患者使用两种避孕方法或禁欲、妊娠试验阴性的日期，并确认患者对 RO4929097 致畸潜能的理解

  • 有生育能力的女性患者定义如下：

    • 月经正常的患者
    • 月经初潮后闭经、周期不规则或使用排除撤退性出血的避孕方法的患者
    • 接受过输卵管结扎术的女性

  • 由于以下原因，女性患者可能被认为不具有生育潜力：

    • 患者已接受全腹式子宫切除术双侧输卵管卵巢切除术或双侧卵巢切除术
    • 患者经医学证实连续24个月绝经（无月经）
    • 青春期前的女性；尚未开始月经的年轻女性患者的父母或监护人应确认月经尚未开始；如果一名年轻女性患者在研究期间达到月经初潮，则从那时起她将被视为具有生育潜力的女性
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 患者在开始研究治疗后的 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）不得接受过大手术、化疗或放疗；允许对转移性病灶进行先前的姑息性放疗，前提是至少有一个可测量的病灶未被照射；患者必须已经从任何先前治疗的毒性作用中恢复到 =< 1 级，脱发除外
• 患者可能不会同时接受任何其他研究药物

• 临床和放射学稳定至少 6 个月的受控脑转移患者（放射和/或手术治疗后无放射学进展，无神经系统体征或症状）将被允许，但目前不得服用皮质类固醇（例如 地塞米松）控制脑转移的神经系统症状

  • 患有不稳定或有症状的脑转移、脊髓受压或癌变性脑膜炎，或筛查 CT 或 MRI 扫描中有脑或软脑膜疾病证据的患者被排除在外
• 归因于与 RO4929097 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 服用由细胞色素 P450 (CYP450) 代谢的治疗指数窄的药物的患者，包括华法林钠 (Coumadin®) 不符合资格
• 临床前研究表明，RO4929097 是 CYP3A4 的底物和 CYP3A4 酶活性的诱导剂；将 RO4929097 与 CYP3A4 底物、诱导剂和/或抑制剂同时给药时应谨慎；此外，同时服用强诱导剂/抑制剂或 CYP3A4 底物药物的患者应换用替代药物，以尽量减少任何潜在风险；如果此类患者不能改用替代药物，他们将没有资格参加本研究
• 患有吸收不良综合征或其他会干扰肠道吸收的疾病的患者；患者必须能够吞服药片
• 甲型、乙型或丙型肝炎血清学阳性，或有肝病、其他形式的肝炎或肝硬化病史的患者不符合资格
• 尽管补充了足够的电解质，仍存在不受控制的低钙血症、低镁血症、低钠血症、低磷血症或低钾血症的患者被定义为低于该机构的正常下限
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、除慢性稳定型心房颤动以外的心律失常，或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 RO4929097 是一种 Notch 通路抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用；由于母亲接受 RO4929097 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 RO4929097 治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的已知 HIV 阳性患者不符合资格，因为它可能与 RO4929097 发生药代动力学相互作用；此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加；当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究

• 心血管：基线（开始研究治疗前 7 天内）QTc > 450 毫秒（男性）或 QTc > 470 毫秒（女性）

  • QT 间期延长的危险因素史，包括但不限于长 QT 综合征的家族史或个人史、病因不明的反复晕厥或猝死
  • 尖端扭转型室性心动过速或其他严重心律失常的病史，或需要同时服用已知可能延长 QT 间期或抗心律失常的药物