혈관내피세포성장인자(VEGF)/혈관내피세포성장인자수용체(VEGFR) 치료에 실패한 진행성 신세포암 환자의 RO4929097 연구

포함 기준:

• 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 우세한 투명 세포, 신세포 암종, 재발성 또는 전이성 NOS가 있어야 합니다.
• 환자는 적어도 하나의 차원(기록할 가장 긴 직경)에서 기존 기술로 >= 20mm 또는 나선형 CT 스캔으로 >= 10mm로 정확하게 측정될 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의되는 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다. 연구 치료를 시작하기 전 4주 이내에 스캔을 완료해야 합니다.

• 환자는 VEGF/VEGFR 표적 요법(예: 수니티닙, 소라페닙, 기타 VEGFR 티로신 키나제 억제제 또는 베바시주맙)

  • 절제 불가능한 질병에 대한 mTOR 억제제(Everolimus, Temsirolimus 또는 rapamycin) 사전 치료가 허용됩니다.
  • 사전 면역 요법이 허용됩니다
  • 이전 VEGF/VEGFR의 한 줄만 허용됩니다.
• 3개월 이상의 기대 수명
• ECOG 성능 상태 =< 2(Karnofsky >= 60%)
• 환자는 아래에 정의된 바와 같이 정상적인 장기 및 골수 기능을 가져야 합니다(연구 치료 시작 전 7일 이내).
• 헤모글로빈 >= 90g/L
• 절대 과립구 수 >= 1.5 x 10^9/L
• 혈소판 >= 100 x 10^9/L
• 총 빌리루빈 =< 1.25 x ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 1.5 x 제도적 정상 상한(=< 5 x 간 전이 환자의 경우 ULN)
• 크레아티닌 =< 제도적 정상 한계 내 또는 크레아티닌 청소율 >= mL/min/1.73 기관 기준 이상의 크레아티닌 수치를 가진 환자의 경우 m^2(Cockcroft-Gault 공식 사용)
• 입원 전 6개월 이내 심근경색, 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 활동성 심근병증, 불안정 심실성 부정맥, 통제되지 않는 고혈압, 통제되지 않는 정신병적 장애, 심각한 감염, 활동성 소화성 궤양, 정신 질환, 또는 치료에 의해 악화되거나 준수를 제한할 수 있는 기타 의학적 상태
• 환자는 다른 부위에 활동성 악성 종양이 없어야 합니다.
• 환자는 경구 약물을 복용할 수 있어야 하며 장 폐쇄의 증거가 없어야 합니다.

• RO4929097이 권장 치료 용량에서 발달 중인 인간 태아에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 그리고 Notch 신호 경로 억제제가 최기형성을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 가임 여성이 성행위를 삼가하지 않는 경우(연구 참여 최소 4주 전에 성행위를 금했다는 문서) 두 가지 형식을 사용해야 합니다. 연구 시작 최소 4주 전에 피임(즉, 장벽 피임 및 다른 하나의 피임 방법); 가임 여성은 연구 참여 기간 동안 금욕하거나 두 가지 형태의 피임법을 사용할 수 있고, 치료 후 최소 12개월 동안 금욕하거나 두 가지 형태의 피임법을 사용할 수 있습니다. 남성은 연구 참여 기간 동안 및 치료 후 최소 12개월 동안 여성과 성적으로 활동할 때 콘돔을 사용해야 합니다.

  • 본 연구에 참여하는 동안 및 연구 참여 후 12개월 동안 여성이 임신하거나 임신이 의심되는 경우, 환자는 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.
  • 임신 테스트; 가임 여성은 RO4929097(혈청 또는 소변)의 첫 번째 투여 전 10-14일 및 24시간 이내에 혈청 임신 검사 음성(최소 25mIU/mL의 민감도)을 가져야 합니다. RO4929097 투여 전 24시간 기간 내에 연구 기간 동안 월경 주기가 규칙적이면 4주마다 또는 주기가 불규칙하면 2주마다 임신 테스트(혈청 또는 소변)를 시행합니다. 양성 소변 검사는 혈청 임신 검사로 확인해야 합니다. RO4929097을 제공하기 전에 조사자 또는 임상 직원은 환자의 두 가지 피임법 사용 또는 금욕, 음성 임신 테스트 날짜, RO4929097의 기형 유발 가능성에 대한 환자의 이해를 확인 및 문서화해야 합니다.

  • 가임 여성 환자는 다음과 같이 정의됩니다.

    • 월경이 규칙적인 환자
    • 초경 후 무월경, 불규칙한 주기를 보이거나 금단 출혈을 배제하는 피임법을 사용하는 환자
    • 난관 결찰술을 받은 적이 있는 여성

  • 여성 환자는 다음과 같은 이유로 가임 가능성이 없는 것으로 간주될 수 있습니다.

    • 환자는 양측 난소난소절제술 또는 양측 난소절제술로 전체 복부 자궁절제술을 받았습니다.
    • 연속 24개월 동안 폐경기(무월경)인 것으로 의학적으로 확인된 환자
    • 사춘기 전 여성; 아직 월경을 시작하지 않은 젊은 여성 환자의 부모 또는 보호자는 월경이 시작되지 않았는지 확인해야 합니다. 젊은 여성 환자가 연구 기간 동안 초경에 도달하면 그 때부터 그녀는 가임 여성으로 간주됩니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

제외 기준:

• 환자는 연구 치료 시작 후 4주 이내에 대수술, 화학 요법 또는 방사선 요법을 받은 적이 없어야 합니다(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주). 방사선을 조사하지 않은 측정 가능한 병변이 하나 이상 있는 경우 전이성 병변에 대한 사전 완화 방사선 요법이 허용됩니다. 환자는 탈모증을 제외하고 =< 1등급으로 이전 요법의 독성 효과로부터 회복되어야 합니다.
• 환자는 다른 연구용 에이전트를 동시에 받을 수 없습니다.

• 제어된 뇌 전이(방사선 및/또는 외과적 치료 후 방사선학적 진행이 없고 신경학적 징후 또는 증상이 없음)가 있고 최소 6개월 동안 임상 및 방사선학적으로 안정적인 환자는 허용되지만 현재 코르티코스테로이드(예: dexamethasone) 뇌전이의 신경학적 증상 조절

  • 불안정하거나 증상이 있는 뇌 전이, 척수 압박 또는 암종성 뇌수막염이 있는 환자, CT 또는 MRI 검사에서 뇌 또는 연수막 질환의 증거가 있는 환자는 제외됩니다.
• RO4929097과 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물 또는 연구에 사용된 다른 제제로 인한 알레르기 반응의 병력
• 와파린 나트륨(Coumadin®)을 포함하여 시토크롬 P450(CYP450)에 의해 대사되는 치료 지수가 좁은 약물을 복용하는 환자는 부적격입니다.
• 전임상 연구에 따르면 RO4929097은 CYP3A4의 기질이자 CYP3A4 효소 활성의 유도제입니다. RO4929097을 CYP3A4 기질, 유도제 및/또는 억제제와 동시에 투여할 때 주의해야 합니다. 또한 CYP3A4의 강력한 유도제/억제제 또는 기질인 약물을 동시에 복용하고 있는 환자는 잠재적인 위험을 최소화하기 위해 대체 약물로 전환해야 합니다. 이러한 환자가 대체 약물로 전환할 수 없는 경우 이 연구에 참여할 자격이 없습니다.
• 흡수장애 증후군 또는 장내 흡수를 방해하는 기타 상태가 있는 환자 환자는 정제를 삼킬 수 있어야 합니다.
• A형, B형 또는 C형 간염에 대해 혈청학적으로 양성이거나 간 질환, 다른 형태의 간염 또는 간경변의 병력이 있는 환자는 자격이 없습니다.
• 조절되지 않는 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 저인산혈증 또는 적절한 전해질 보충에도 불구하고 기관의 정상 하한치 미만으로 정의되는 저칼륨혈증 환자는 이 연구에서 제외됩니다.
• 진행 중이거나 활동성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 만성 안정 심방 세동 이외의 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병
• 임산부는 RO4929097이 기형 유발 또는 낙태 효과 가능성이 있는 Notch 경로 억제제이기 때문에 이 연구에서 제외됩니다. 산모가 RO4929097로 치료받는 경우 이차적으로 수유 중인 영아에게 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 RO4929097로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 본 연구에 사용된 다른 제제에도 적용될 수 있습니다.
• 조합 항레트로바이러스 요법을 받는 알려진 HIV 양성 환자는 RO4929097과의 약동학적 상호작용 가능성 때문에 부적격합니다. 또한, 이러한 환자는 골수 억제 요법으로 치료할 때 치명적인 감염 위험이 증가합니다. 필요한 경우 병용 항레트로바이러스 요법을 받는 환자에서 적절한 연구가 수행될 것입니다.

• 심혈관: 기준선(연구 치료 시작 전 7일 이내) QTc > 450msec(남성) 또는 QTc > 470msec(여성)

  • 긴 QT 증후군의 가족력 또는 개인력, 알려진 병인이 없는 재발성 실신 또는 갑작스러운 돌연사를 포함하되 이에 국한되지 않는 QT 간격 연장에 대한 위험 요인의 병력
  • Torsades de Pointes 또는 기타 심각한 심장 부정맥의 병력 또는 QT 간격 또는 항부정맥제를 연장할 수 있는 것으로 알려진 병용 약물의 필요성