En undersøgelse af RO4929097 hos patienter med avanceret nyrecellekarcinom, der har svigtet vaskulær endothelial vækstfaktor (VEGF)/vascular endothelial vækstfaktor receptor (VEGFR) terapi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet overvejende klarcellet, nyrecellekarcinom, NOS, som er recidiverende eller metastatisk
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral CT-scanning; scanninger skal gennemføres inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling

• Patienter skal have haft én tidligere behandling for ikke-operabelt nyrecellekarcinom med en VEGF/VEGFR-målrettet behandling (f. sunitinib, sorafenib, anden VEGFR-tyrosinkinasehæmmer eller bevacizumab)

  • Forudgående behandling med mTOR-hæmmere (Everolimus, Temsirolimus eller rapamycin) for ikke-operabel sygdom er tilladt
  • Forudgående immunterapi er tilladt
  • Kun én linje med tidligere VEGF/VEGFR er tilladt
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• ECOG ydeevnestatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor (inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling):
• Hæmoglobin >= 90 g/L
• Absolut granulocyttal >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Total bilirubin =< 1,25 x ULN
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (=< 5 x ULN for patienter med levermetastaser)
• Kreatinin =< inden for institutionelle normale grænser ELLER kreatininclearance >= ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionelle (ved hjælp af Cockcroft-Gault-formel)
• Patienter må ikke have nogen alvorlige medicinske tilstande såsom myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indtræden, kongestiv hjertesvigt, ustabil angina, aktiv kardiomyopati, ustabil ventrikulær arytmi, ukontrolleret hypertension, ukontrollerede psykotiske lidelser, alvorlige infektioner, aktiv mavesår, psykiatrisk sygdom, eller andre medicinske tilstande, der kan forværres af behandling eller begrænse overholdelse
• Patienter må ikke have nogen aktiv malignitet på noget andet sted
• Patienter skal være i stand til at tage oral medicin og ikke have tegn på tarmobstruktion

• Virkningerne af RO4929097 på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt; af denne grund, og fordi Notch-signalvejshæmmere er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder ikke afholde sig fra seksuel aktivitet (dokumentation på, at de har været afholdende fra seksuel aktivitet mindst 4 uger før studiestart), skal de bruge to former. prævention (dvs. barriereprævention og en anden præventionsmetode) mindst 4 uger før studiestart; kvinder i den fødedygtige alder kan enten være afholdende eller bruge to former for prævention i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og enten være afholdende eller bruge to former for prævention i mindst 12 måneder efter behandling; mænd skal bruge kondom, når de er seksuelt aktive med kvinder i løbet af studiedeltagelsen og mindst 12 måneder efter behandlingen

  • Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse og i 12 måneder efter undersøgelsesdeltagelsen, skal patienten straks informere den behandlende læge.
  • Graviditetstest; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 10-14 dage og inden for 24 timer før den første dosis RO4929097 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil blive administreret hver 4. uge, hvis deres menstruationscyklus er regelmæssig, eller hver 2. uge, hvis deres cyklus er uregelmæssig, mens de er under undersøgelse inden for 24-timersperioden forud for administration af RO4929097; en positiv urintest skal bekræftes ved en serumgraviditetstest; forud for udlevering af RO4929097 skal investigator eller klinisk personale bekræfte og dokumentere patientens brug af to præventionsmetoder eller abstinens, datoer for negativ graviditetstest og bekræfte patientens forståelse af det teratogene potentiale af RO4929097

  • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder er defineret som følger:

    • Patienter med regelmæssig menstruation
    • Patienter, efter menarche med amenoré, uregelmæssige cyklusser eller bruger en præventionsmetode, der udelukker abstinensblødning
    • Kvinder, der har haft tubal ligering

  • Kvindelige patienter kan anses for IKKE at være i den fødedygtige alder af følgende årsager:

    • Patienten har gennemgået total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
    • Patienten er medicinsk bekræftet i overgangsalderen (ingen menstruation) i 24 på hinanden følgende måneder
    • Præ-pubertale kvinder; forælderen eller værgen for unge kvindelige patienter, der endnu ikke har startet menstruation, skal verificere, at menstruationen ikke er begyndt; hvis en ung kvindelig patient når menarche under undersøgelsen, skal hun betragtes som en kvinde i den fødedygtige alder fra det tidspunkt og frem
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter må ikke have gennemgået større operationer, kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C); forudgående palliativ strålebehandling af metastatisk(e) læsion(er) er tilladt, forudsat at der er mindst én målbar læsion, der ikke er blevet bestrålet; patienter skal være kommet sig over de toksiske virkninger fra enhver tidligere behandling til =< grad 1, undtagen alopeci
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler samtidigt

• Patienter med kontrollerede hjernemetastaser (ingen radiografisk progression efter stråling og/eller kirurgisk behandling og ingen neurologiske tegn eller symptomer), der er klinisk og radiologisk stabile i mindst 6 måneder, vil få lov, men må IKKE i øjeblikket tage kortikosteroider (f. dexamethason) for at kontrollere neurologiske symptomer på hjernemetastaser

  • Patienter med ustabile eller symptomatiske hjernemetastaser, spinal core kompression eller carcinomatosis meningitis eller tegn på hjerne- eller leptomeningeal sygdom på screening CT- eller MR-scanning er udelukket
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som RO4929097 eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Patienter, der tager medicin med snævre terapeutiske indekser, der metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®), er ikke kvalificerede
• Prækliniske undersøgelser viser, at RO4929097 er et substrat for CYP3A4 og inducerer CYP3A4-enzymaktivitet; der bør udvises forsigtighed, når RO4929097 doseres samtidig med CYP3A4-substrater, inducere og/eller hæmmere; desuden bør patienter, der samtidig tager medicin, som er stærke inducere/hæmmere eller substrater for CYP3A4, skiftes til alternativ medicin for at minimere enhver potentiel risiko; hvis sådanne patienter ikke kan skiftes til alternativ medicin, vil de være ude af stand til at deltage i denne undersøgelse
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption; patienter skal kunne sluge tabletter
• Patienter, der er serologisk positive for hepatitis A, B eller C, eller som har en historie med leversygdom, andre former for hepatitis eller skrumpelever er udelukket
• Patienter med ukontrolleret hypocalcæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi, hypofosfatæmi eller hypokaliæmi defineret som mindre end den nedre grænse for normal for institutionen, på trods af tilstrækkelig elektrolyttilskud, er udelukket fra denne undersøgelse
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi bortset fra kronisk, stabil atrieflimren eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi RO4929097 er et Notch pathway-hæmmende middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med RO4929097, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med RO4929097; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Kendte HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med RO4929097; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret

• Kardiovaskulær: baseline (inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling) QTc > 450 msek (mand) eller QTc > 470 msek (kvinde)

  • Anamnese med risikofaktorer for forlængelse af QT-intervallet, herunder, men ikke begrænset til familie eller personlig historie med lang QT-syndrom, tilbagevendende synkope uden kendt ætiologi eller pludselig uventet død
  • Anamnese med Torsades de Pointes eller andre signifikante hjertearytmier eller behov for samtidig medicin med kendt potentiale til at forlænge QT-intervallet eller antiarytmika