ドナー末梢血幹細胞移植を受ける急性骨髄性白血病患者の治療におけるクロファラビンと低線量全身照射
AML患者における関連または無関係のドナー造血細胞移植後の再発率を低下させるための、低用量外傷性脳損傷と組み合わせた最適用量のクロファラビンの第II相研究
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
主な目的:
I. AML 患者におけるヒト白血球抗原 (HLA) が同一の関連ドナーおよび HLA が一致する非血縁ドナーからの造血細胞移植 (HCT) に備えて、2、3、または 4 Gy TBI と組み合わせたクロファラビンの最大耐量を決定すること。 （パート1）
II. フルダラビンと2GyのTBIを用いた我々の歴史的経験と比較して、AML患者の6か月再発率を低下させる上で、2、3、または4GyのTBIと組み合わせたクロファラビンの最大耐用量の有効性を判定する。 満足のいく改善とは、高リスク群の6か月再発率が35％から20％に低下したこととみなされる（2014年8月に終了した低リスク群の目標）。 （パート2）
第二の目的:
I. 白血病のない全生存率。
II. 100日後の非再発死亡率(NRM)は5%未満。
Ⅲ．生着率 >= 95%。
IV.特にチロシンキナーゼ受容体変異 (fms 様チロシンキナーゼ 3 [FLT3] など)、レトロウイルス関連デオキシリボ核酸 (DNA) 配列 (RAS)、およびヌクレオホスミン遺伝子の変異と、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質、アルファ (C/EBP) 変異。
V. 早期介入を促進するための、標準的な形態学的技術、フローサイトメトリー技術、および分子技術による、最小限の残存/再発疾患の厳密なモニタリング。
VI. クロファラビンの薬物動態を評価するため (薬物動態サンプルは 2017 年 1 月に中止されました)。
概要: これはクロファラビンの用量漸増研究です。
コンディショニングレジメン: 患者は、-6 日目から -2 日目に 2 時間かけてクロファラビンを静脈内 (IV) 投与されます。 患者は0日目に外傷性脳損傷も受けます。
免疫抑制：血縁ドナーがいる患者には、-3日目から56日目まで12時間ごとにシクロスポリンを経口投与（PO）し、180日目まで漸減し、0日目から28日目まで12時間ごとにミコフェノール酸モフェチルをPO投与する。 血縁関係のないドナーを持つ患者には、-3～100日目に12時間ごとにシクロスポリンPOを投与し、180日目まで漸減し、ミコフェノール酸モフェチルを0～40日目に8時間ごとに96日目まで漸減してPO投与する。
移植: 患者は 0 日目に同種 PBSCT を受けます。
研究治療の完了後、患者は4か月後に追跡調査され、その後は毎年追跡調査されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Colorado
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Aurora、Colorado、アメリカ、80045
- University Of Colorado Hospital
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Louisiana
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New Orleans、Louisiana、アメリカ、70121
- Ochsner Medical Center Jefferson
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98109
- Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
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Seattle、Washington、アメリカ、98101
- VA Puget Sound Health Care System
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 55歳以上のAML患者、または55歳未満のAML患者で、既存の病状または以前の治療を受けており、従来の高用量の調製レジメンに伴う重篤な毒性のリスクが高いと考えられている患者
- 患者は、HCT後21日以内に髄外疾患の証拠がなく、形態学的に白血病のない状態（骨髄芽球<5%）でなければならない
- パート 1 では、再発リスク スコア > 0 (「高リスク」) の患者のみが登録されます。すべての再発リスクスコアを持つ患者はパート 2 中に登録されます (低リスクグループは 2014 年 8 月に終了)
- HLAが同一の血縁者またはHLAが一致する血縁関係のないドナーが利用可能
- 署名済みのインフォームドコンセントフォームまたは未成年者の同意フォーム
- ドナー: 許可される FHCRC マッチングはグレード 1.0 から 2.1 です: 将来的に: 高解像度タイピングによって HLA-A、B、C、DRB1、および DQB1 と一致する血縁関係のないドナー。高解像度タイピングで定義されているように、HLA-A、B、または C では単一の対立遺伝子の不一致のみが許可されます。
- ドナー: 陽性の抗ドナー細胞傷害性クロスマッチは、ドナーの絶対的な除外です。ドナーの造血細胞の生着を危険にさらす既存の免疫反応性が確認された場合、ドナーは除外されます。この決定は、個々の機関の標準的な慣行に基づいています。 HLA 対立遺伝子レベル (表現型) が 10 個中 10 個一致する患者に推奨される手順は、HCT の前にすべての患者に対してクラス I およびクラス II 抗原に対するパネル反応性抗体 (PRA) スクリーニングを取得することです。 PRA が > 10% の活性を示した場合は、フローサイトメトリーまたは B 細胞および T 細胞の細胞傷害性クロスマッチを取得する必要があります。細胞傷害性クロスマッチアッセイのいずれかが陽性の場合、ドナーは除外されるべきである。 HLA クラス I 対立遺伝子の不一致を持つ患者の場合は、PRA の結果に関係なく、フローサイトメトリーまたは B 細胞および T 細胞の細胞傷害性交差一致を取得する必要があります。
- ドナー: 不一致対立遺伝子でホモ接合である患者とドナーのペアは、2 つの対立遺伝子の不一致とみなされます。つまり、患者は A*0101、ドナーは A*0102 であり、このタイプの不一致は許可されません。
- ドナー: このプロトコルでは、末梢血幹細胞 (PBSC) のみが HSC ソースとして許可されます。
除外基準:
- AML フランス系アメリカ系イギリス人 (FAB) M3 で最初の完全寛解 (CR1)
- くも膜下腔内化学療法に抵抗性の疾患を伴う中枢神経系（CNS）の活発なAML関与
- 標準的な形態学によって検出される末梢血中の循環白血病芽球の存在
- ヒト免疫不全ウイルス (HIV)+ の患者 (フレッド・ハッチンソンがん研究センター [FHCRC] に登録されている HIV+ 患者には、プロトコル 1410 に基づく治療が提供されるべきです)
- 治療中および治療後12か月間避妊法を使用することを望まない妊娠可能な男性および女性
- 左心室駆出率 < 35% (または駆出率を取得できない場合、短縮率 < 26%)。年齢が 50 歳以上の場合、またはアントラサイクリン曝露歴または心疾患の病歴がある場合は、駆出率が必要です。短縮率が 26% 未満の患者は、心臓専門医の承認があれば登録できます。
- 肺の一酸化炭素拡散能力 (DLCO) < 40% (補正)、全肺容量 (TLC) < 40%、1 秒努力呼気量 (FEV1) < 40%、および/または継続的な酸素補給を受けている
- FHCRC 研究の主任研究者 (PI) は、肺結節を有するすべての患者の登録を承認する必要があります。
- 肝疾患の臨床的または臨床的証拠がある患者は、肝疾患の原因、肝機能に関する臨床的重症度、および門脈圧亢進症の程度について評価されます。劇症肝不全、門脈圧亢進症の証拠を伴う肝硬変、アルコール性肝炎、食道静脈瘤、出血性食道静脈瘤の病歴、肝性脳症、プロトロンビンの延長により明らかな修復不可能な肝合成機能不全が判明した患者は除外される。時間、門脈圧亢進症に関連する腹水、架橋線維症、細菌性または真菌性肝膿瘍、胆道閉塞、血清総ビリルビン > 3 mg/dL を伴う慢性ウイルス性肝炎、または症候性胆道疾患
- 血清クレアチニンは、施設のガイドラインで指定されている正常範囲内である必要があります。血清クレアチニンが正常値の上限を超える患者の場合、24時間クレアチニンクリアランスが実行され、正常値の下限値以上である必要があります。
- Karnofsky スコア < 60 または Lansky スコア < 50
- 高血圧のコントロールが不十分で複数の降圧薬を服用している患者
- 妊娠中または授乳中の女性
- 活動性の非血液悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）を有する患者、または非血液悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）を有し、疾患の証拠はないが、罹患する可能性が20％を超える患者5年以内に病気が再発する。この除外は、治療を必要としない非血液悪性腫瘍の患者には適用されません。
- チロシンキナーゼ阻害剤（メシル酸イマチニブなど）、サイトカイン療法、ヒドロキシ尿素、低用量のシタラビン、クロランブシル、またはリツキサンを除く「細胞減少」のための細胞毒性薬の追加は、コンディショニングの開始から 3 週間以内には許可されません。
- 1か月を超えてアムホテリシンBまたは活性トリアゾールを投与された後に放射線学的に進行した真菌感染症
- 薬物療法に反応しない活動性の細菌または真菌感染症を患っている患者
- ドナー: 骨髄ドナー
- ドナー: HIV 陽性および/またはドナーのフィルグラスチム (G-CSF) 動員および PBSC 収集に対するリスクが増加する病状を有するドナー
- ドナー: 一卵性双生児
- ドナー: 16 mg/kg/日の用量で連続5日間の皮下G-CSF投与に対する禁忌
- ドナー: 重篤な医学的または精神的な病気
- ドナー: 妊娠中または授乳中の女性
- ドナー：非黒色腫皮膚がんを除く、過去5年以内の悪性腫瘍の既往歴
- ドナー: 12歳未満の子供
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：パート 1 - 用量 1 (30 mg/m^2 クロファラビン)
コンディショニングレジメン: 患者は、-6 日目から -2 日目に 2 時間かけて 30 mg/m^2 のクロファラビン IV を受けます。 患者は0日目に外傷性脳損傷も受けます。 免疫抑制：血縁ドナーのいる患者は、-3日目から56日目まで12時間ごとにシクロスポリンPOを受け、180日目まで漸減し、0日目から28日目まで12時間ごとにミコフェノール酸モフェチルPOを受けます。 血縁関係のないドナーを持つ患者には、-3～100日目に12時間ごとにシクロスポリンPOを投与し、180日目まで漸減し、ミコフェノール酸モフェチルを0～40日目に8時間ごとに96日目まで漸減してPO投与する。 移植: 患者は 0 日目に同種 PBSCT を受けます。 同種造血幹細胞移植：同種造血PBSCTを受ける クロファラビン: IV を投与 シクロスポリン: PO を与える 臨床検査バイオマーカー分析: 相関研究 ミコフェノール酸モフェチル: PO を与える 末梢血幹細胞移植：同種造血PBSCTを受ける 薬理学的研究: オプションの相関研究 全身照射: 外傷性脳損傷を受けます |
相関研究
与えられたPO
他の名前：
TBIを受ける
他の名前：
オプションの相関研究
与えられた IV
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
同種造血PBSCTを受ける
他の名前：
同種造血PBSCTを受ける
他の名前：
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実験的：パート 1 - 用量 2 (40 mg/m^2 クロファラビン)
コンディショニングレジメン: 患者は -6 日目から -2 日目まで 2 時間かけて 40 mg/m^2 のクロファラビン IV を受けます。 患者は0日目に外傷性脳損傷も受けます。 免疫抑制：血縁ドナーのいる患者は、-3日目から56日目まで12時間ごとにシクロスポリンPOを受け、180日目まで漸減し、0日目から28日目まで12時間ごとにミコフェノール酸モフェチルPOを受けます。 血縁関係のないドナーを持つ患者には、-3～100日目に12時間ごとにシクロスポリンPOを投与し、180日目まで漸減し、ミコフェノール酸モフェチルを0～40日目に8時間ごとに96日目まで漸減してPO投与する。 移植: 患者は 0 日目に同種 PBSCT を受けます。 同種造血幹細胞移植：同種造血PBSCTを受ける クロファラビン: IV を与えます シクロスポリン: PO を与える 臨床検査バイオマーカー分析: 相関研究 ミコフェノール酸モフェチル: PO を与える 末梢血幹細胞移植：同種造血PBSCTを受ける 薬理学的研究: オプションの相関研究 全身照射: 外傷性脳損傷を受けます |
相関研究
与えられたPO
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TBIを受ける
他の名前：
オプションの相関研究
与えられた IV
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与えられたPO
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同種造血PBSCTを受ける
他の名前：
同種造血PBSCTを受ける
他の名前：
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実験的：パート 1 - 用量 3 (50 mg/m^2 クロファラビン)
コンディショニングレジメン: 患者は -6 日目から -2 日目まで 2 時間かけて 50 mg/m^2 のクロファラビン IV を受けます。 患者は0日目に外傷性脳損傷も受けます。 免疫抑制：血縁ドナーのいる患者は、-3日目から56日目まで12時間ごとにシクロスポリンPOを受け、180日目まで漸減し、0日目から28日目まで12時間ごとにミコフェノール酸モフェチルPOを受けます。 血縁関係のないドナーを持つ患者には、-3～100日目に12時間ごとにシクロスポリンPOを投与し、180日目まで漸減し、ミコフェノール酸モフェチルを0～40日目に8時間ごとに96日目まで漸減してPO投与する。 移植: 患者は 0 日目に同種 PBSCT を受けます。 同種造血幹細胞移植：同種造血PBSCTを受ける クロファラビン: IV を与えます シクロスポリン: PO を与える 臨床検査バイオマーカー分析: 相関研究 ミコフェノール酸モフェチル: PO を与える 末梢血幹細胞移植：同種造血PBSCTを受ける 薬理学的研究: オプションの相関研究 全身照射: 外傷性脳損傷を受けます |
相関研究
与えられたPO
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TBIを受ける
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オプションの相関研究
与えられた IV
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
同種造血PBSCTを受ける
他の名前：
同種造血PBSCTを受ける
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実験的：パート 2 - 用量 1 (30 mg/m^2 クロファラビン)
コンディショニングレジメン: 患者は、-6 日目から -2 日目に 2 時間かけて 30 mg/m^2 のクロファラビン IV を受けます。 患者は0日目に外傷性脳損傷も受けます。 免疫抑制：血縁ドナーのいる患者は、-3日目から56日目まで12時間ごとにシクロスポリンPOを受け、180日目まで漸減し、0日目から28日目まで12時間ごとにミコフェノール酸モフェチルPOを受けます。 血縁関係のないドナーを持つ患者には、-3～100日目に12時間ごとにシクロスポリンPOを投与し、180日目まで漸減し、ミコフェノール酸モフェチルを0～40日目に8時間ごとに96日目まで漸減してPO投与する。 移植: 患者は 0 日目に同種 PBSCT を受けます。 同種造血幹細胞移植：同種造血PBSCTを受ける クロファラビン: IV を与えます シクロスポリン: PO を与える 臨床検査バイオマーカー分析: 相関研究 ミコフェノール酸モフェチル: PO を与える 末梢血幹細胞移植：同種造血PBSCTを受ける 薬理学的研究: オプションの相関研究 全身照射: 外傷性脳損傷を受けます |
相関研究
与えられたPO
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TBIを受ける
他の名前：
オプションの相関研究
与えられた IV
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与えられたPO
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同種造血PBSCTを受ける
他の名前：
同種造血PBSCTを受ける
他の名前：
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実験的：パート 2 - 用量 2 (40 mg/m^2 クロファラビン)
コンディショニングレジメン: 患者は -6 日目から -2 日目まで 2 時間かけて 40 mg/m^2 のクロファラビン IV を受けます。 患者は0日目に外傷性脳損傷も受けます。 免疫抑制：血縁ドナーのいる患者は、-3日目から56日目まで12時間ごとにシクロスポリンPOを受け、180日目まで漸減し、0日目から28日目まで12時間ごとにミコフェノール酸モフェチルPOを受けます。 血縁関係のないドナーを持つ患者には、-3～100日目に12時間ごとにシクロスポリンPOを投与し、180日目まで漸減し、ミコフェノール酸モフェチルを0～40日目に8時間ごとに96日目まで漸減してPO投与する。 移植: 患者は 0 日目に同種 PBSCT を受けます。 同種造血幹細胞移植：同種造血PBSCTを受ける クロファラビン: IV を投与 シクロスポリン: PO を与える 臨床検査バイオマーカー分析: 相関研究 ミコフェノール酸モフェチル: PO を与える 末梢血幹細胞移植：同種造血PBSCTを受ける 薬理学的研究: オプションの相関研究 全身照射: 外傷性脳損傷を受けます |
相関研究
与えられたPO
他の名前：
TBIを受ける
他の名前：
オプションの相関研究
与えられた IV
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与えられたPO
他の名前：
同種造血PBSCTを受ける
他の名前：
同種造血PBSCTを受ける
他の名前：
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実験的：パート 2 - 用量 3 (50 mg/m^2 クロファラビン)
コンディショニングレジメン: 患者は -6 日目から -2 日目まで 2 時間かけて 50 mg/m^2 のクロファラビン IV を受けます。 患者は0日目に外傷性脳損傷も受けます。 免疫抑制：血縁ドナーのいる患者は、-3日目から56日目まで12時間ごとにシクロスポリンPOを受け、180日目まで漸減し、0日目から28日目まで12時間ごとにミコフェノール酸モフェチルPOを受けます。 血縁関係のないドナーを持つ患者には、-3～100日目に12時間ごとにシクロスポリンPOを投与し、180日目まで漸減し、ミコフェノール酸モフェチルを0～40日目に8時間ごとに96日目まで漸減してPO投与する。 移植: 患者は 0 日目に同種 PBSCT を受けます。 同種造血幹細胞移植：同種造血PBSCTを受ける クロファラビン: IV を投与 シクロスポリン: PO を与える 臨床検査バイオマーカー分析: 相関研究 ミコフェノール酸モフェチル: PO を与える 末梢血幹細胞移植：同種造血PBSCTを受ける 薬理学的研究: オプションの相関研究 全身照射: 外傷性脳損傷を受けます |
相関研究
与えられたPO
他の名前：
TBIを受ける
他の名前：
オプションの相関研究
与えられた IV
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
同種造血PBSCTを受ける
他の名前：
同種造血PBSCTを受ける
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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パート 1: 用量制限毒性 (DLT) を有する参加者の数
時間枠：移植後14日目
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パート 1 の主な目的は、骨髄非破壊的移植と併用して安全に許容できるクロファラビンの最高用量を決定することです。 3 人の患者が DLT なしで移植に成功した場合、用量の漸増が発生します。 これら 3 人の患者のうち 1 人が DLT を経験した場合、さらに 3 人の患者が同じ用量で治療されます。 最初の 3 ～ 6 人の患者に 2 回目の DLT が観察された場合、または最高用量で DLT を使用せずに 3 人の患者が移植に成功した場合、研究は最大耐用量を使用してパート 2 に進みます。 クロファラビン関連の用量制限毒性は、肺、心臓、肝臓 (48 時間以内に回復しない)、腎臓 (48 時間以内に回復しない)、胃腸管、および/または中枢神経系に関与するグレード 4 の毒性として定義されます。 |
移植後14日目
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パート 2: 再発疾患のある参加者の数
時間枠：移植後6ヶ月
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クロファラビンの最大用量投与後に再発した高リスク患者の数。
再発は、骨髄吸引物の形態による異常芽球の＞5%の存在、または末梢血中の循環芽球の存在として定義されます。
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移植後6ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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無増悪で生き残った参加者の数。
時間枠：移植後1年
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移植後に進行性疾患なしに生存した患者の数。
進行は、骨髄吸引液の形態による異常芽球の＞5%の存在、または末梢血中の循環芽球の存在として定義されます。
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移植後1年
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全体で生き残った参加者の数
時間枠：移植後1年
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移植後全体で生存している患者の数。
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移植後1年
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非再発死亡者数（NRM）
時間枠：移植後100日
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病気の進行/再発なしに死亡した患者の数。
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移植後100日
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移植が拒否された参加者の数。
時間枠：移植後1年。
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移植後に移植片が拒否された患者の数。
移植片拒絶反応は、ドナー末梢血 T 細胞 (CD3+) が 5% 未満として定義されます。
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移植後1年。
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細胞遺伝学および遺伝学的マーカーの予後的重要性
時間枠：移植後1年
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潜在的な予後マーカーは、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) によって評価され、その予後値が決定されます。
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移植後1年
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移植後の残存疾患/再発疾患（MRD）が最小限である参加者の数
時間枠：移植後1年
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フローサイトメトリーにより細胞遺伝学的異常または<5%のモノクローナル芽球として骨髄内で検出された、移植後のMRD患者の数。
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移植後1年
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クロファラビンの薬物動態 (PK)
時間枠：最初のクロファラビン投与の-6日前、注入終了時、注入開始から3、4、5、6および24時間後に血液を採取した。 -5、-4、および-3日目には投与前のサンプルのみを採取しました。
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単位時間あたりにクロファラビンが完全に除去される血漿量の薬物動態測定。
クリアランスは実際の体重に正規化されています。
薬物動態分析は一部の患者に対してのみ実行され、データを使用して集計計算は行われませんでした。
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最初のクロファラビン投与の-6日前、注入終了時、注入開始から3、4、5、6および24時間後に血液を採取した。 -5、-4、および-3日目には投与前のサンプルのみを採取しました。
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Cooper JP, Storer BE, Granot N, Gyurkocza B, Sorror ML, Chauncey TR, Shizuru J, Franke GN, Maris MB, Boyer M, Bruno B, Sahebi F, Langston AA, Hari P, Agura ED, Lykke Petersen S, Maziarz RT, Bethge W, Asch J, Gutman JA, Olesen G, Yeager AM, Hubel K, Hogan WJ, Maloney DG, Mielcarek M, Martin PJ, Flowers MED, Georges GE, Woolfrey AE, Deeg JH, Scott BL, McDonald GB, Storb R, Sandmaier BM. Allogeneic hematopoietic cell transplantation with non-myeloablative conditioning for patients with hematologic malignancies: Improved outcomes over two decades. Haematologica. 2021 Jun 1;106(6):1599-1607. doi: 10.3324/haematol.2020.248187.
- Krakow EF, Gyurkocza B, Storer BE, Chauncey TR, McCune JS, Radich JP, Bouvier ME, Estey EH, Storb R, Maloney DG, Sandmaier BM. Phase I/II multisite trial of optimally dosed clofarabine and low-dose TBI for hematopoietic cell transplantation in acute myeloid leukemia. Am J Hematol. 2020 Jan;95(1):48-56. doi: 10.1002/ajh.25665. Epub 2019 Nov 8.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2430.00 (その他の識別子：Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
- P30CA015704 (米国 NIH グラント/契約)
- P01CA078902 (米国 NIH グラント/契約)
- NCI-2010-02247 (レジストリ識別子：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。