進展期小細胞肺癌に対するカルボプラチンおよびエトポシド化学療法へのイピリムマブの追加 (ICE)

進展期小細胞肺癌（ICE）の第一選択治療のためのカルボプラチンおよびエトポシド化学療法にイピリムマブを追加する第II相試験

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進展型小細胞肺がん

第一目的：

イピリムマブ、カルボプラチン、エトポシドで治療された進展型小細胞肺癌患者の 1 年無増悪生存期間を確立すること。

副次的な目的:

イピリムマブとカルボプラチンおよびエトポシドによる化学療法の併用に対する反応と毒性を評価すること。 検索戦略:

免疫学的目的:

1. イピリムマブが腫瘍ニューロン自己抗原に対する体液性免疫応答を刺激するかどうかを調べる

   上記の腫瘍ニューロン抗原に対する抗体の測定結果は、細胞バイオマーカー分析に焦点を当て、細胞応答を評価するための標的を特定するために使用されます。

2. 癌細胞に対する望ましい細胞傷害活性の原因であると推定される癌ニューロン抗原に対する CD8+ T 細胞に対するイピリムマブの効果を測定すること。
3. イピリムマブの存在下での非ニューロン抗原に対する免疫応答を評価すること。

根拠:

小細胞肺がんは、英国における全肺がんの約 20% を占めています。 これらの約半分は広範な疾患を呈しており、全体では年間 4000 例の新規症例に相当します。 このグループの患者に対する化学療法に対する初期反応は 50 ～ 60% の範囲ですが 1, 2、その後の再発は避けられず、診断から 2 年で生存している患者はわずか 5% で、生存率は低くなります。

進展期の小細胞肺癌におけるプラチナとエトポシドによる従来の化学療法を改善する試みにもかかわらず、従来の化学療法薬の変更も、新規の標的療法の使用も、利益の増加を示していません。 したがって、治療戦略の概念的な変更が必要であり、免疫療法は追求する魅力的な手段です。

抗 CTLA4 抗体は、既知の腫瘍抗原が存在せず、積極的な抗腫瘍ワクチン接種がなくても、抗腫瘍免疫の発生または誘導を可能にする可能性があります。 化学療法は効果的に腫瘍細胞を殺し、腫瘍由来の抗原を放出するため、抗CTL4抗体の投与はこれらの抗原に対する臨床的に有用な抗腫瘍免疫応答を誘導する可能性があります。

したがって、この試験では、進行期の小細胞肺癌における従来のカルボプラチンおよびエトポシド化学療法への抗CTLA4抗体イピリムマブの追加を調査します。

試験デザイン:

単一段階の無作為化されていない第 II 相試験

サンプルサイズ：

患者は、40 人の患者が化学免疫療法で治療されるように募集されます。 1 年後に 8 人以上の患者が無増悪である場合、治療は成功したと見なされ、さらなる試験が必要になります。

調査対象母集団：

同意したすべての患者は、ITT 集団を形成します。

• イピリムマブを 1 回以上投与された患者は、解析集団を形成します (N=40)。

投与計画/治療期間:

被験者は、反応と毒性に応じて、カルボプラチンとエトポシドの化学療法を最大6サイクル受けます。 カルボプラチンは、AUC = 6の用量で投与されます（クレアチニンクリアランスのCockcroft and Gault計算を使用してCalvert式に従って計算）IV、1日目。

エトポシドは、1日目に120mg/m2 IV、2日目と3日目に100mg BD POで投与されます。 両方の化学療法薬は、21 日サイクル (q21) として送達され、進行性疾患 (RECIST) および/または過度の毒性がない限り、反応に応じて最大 6 サイクルが送達されます。

イピリムマブは、化学療法のサイクル3～6の1日目に10mg/kg IVの用量で投与されます。

免疫関連疾患の進行または許容できない毒性がない場合、イピリムマブのその後の維持用量は、許容できない毒性または免疫関連疾患の進行まで、30 週目から 10 mg/kg の用量で 12 週間ごとに投与されます。

腫瘍評価:

胸部、腹部、および骨盤の CT スキャンによる腫瘍の評価は、ベースラインおよび進行までの次の時点で実行されます。

6、12、18、24、30、36、42、48、52週、その後RECISTおよび免疫関連反応基準の両方による進行まで毎週12週。

学習期間:

現在の標準治療では、治験の募集に 24 か月かかり、治験の完了には 3 年かかると予想されます。 ただし、患者が維持イピリムマブの投与を継続している場合、研究はより長く続く可能性があります。この場合、研究はイピリムマブの最終投与から 100 日後 (最後の投与が行われたことが明らかな場合)、またはすべての患者が死亡したときに終了します。

安全監視:

イピリムマブとカルボプラチン/エトポシドの化学療法の安全性プロファイルが異なることを考えると、重複する毒性は予想されません。

ただし、試験全体を通して、継続的に報告される有害事象の性質と重症度を綿密に監視します。

計画された暫定的な安全監視評価が実施されます。 9人の患者が組み合わせで少なくとも6週間治療されたら（化学免疫療法の過剰な毒性のために早期に治療を中止した被験者も考慮されます）、最初の臨床安全性評価が行われます イピリムマブからの初期の安全性シグナルを特定するカルボプラチンとエトポシドを併用します。

さらに、治験中に安全性の審査が開始される場合があります。

治療を受けた被験者の 40% 以上が、治験薬に関連すると考えられるグレード 3 以上の毒性を発現した場合;または 被験者の 10% 以上が、イピリムマブに関連したグレード 3 以上の予想外の毒性を経験し、適切なケアおよび/またはステロイドおよび/またはインフリキシマブ療法の開始から 14 日以内に緩和または制御できない場合そのような療法。

病気の進行に起因する場合を除き、イピリムマブ関連の死亡への対応。

このような状況では、データは慎重に検討され、次のような適切な行動方針が決定されます。

変更せずに続行します。研究プロトコルの変更を続行します。 変更には、包含/除外基準の変更、安全性モニタリングの頻度、イピリムマブ用量の変更、および研究手順の変更が含まれますが、これらに限定されません。極端な状況下（例えば、実験的治療の不十分なベネフィット対リスク効果）では、研究を中止する（適正な医療慣行に従って秩序立った中止を規定して）。

安全性データを確認している間、患者の発生を保留するかどうかの決定は、継続的に報告されている重篤な有害事象の特徴に基づいて行われます。

このレビューでは、イピリムマブとカルボプラチン/エトポシドの既知の毒性プロファイル、および免疫関連有害事象 (irAE) と臨床効果との潜在的な関連性が考慮されます。