A adição de ipilimumabe à quimioterapia com carboplatina e etoposido para câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso (ICE)

Um estudo de Fase II da adição de Ipilimumabe à quimioterapia com Carboplatina e Etoposido para o tratamento de primeira linha do câncer de pulmão de pequenas células (ICE) em estágio extenso

Indicação:

Câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso

Objetivo primário:

Estabelecer a sobrevida livre de progressão em 1 ano em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso tratados com ipilimumabe, carboplatina e etoposido.

Objetivo Secundário:

Avaliar a resposta e a toxicidade da combinação de ipilimumabe com carboplatina e quimioterapia com etoposídeo.

Objetivos imunológicos:

1. Examinar se o ipilimumabe estimula uma resposta imune humoral a autoantígenos onconeuronais

   Os resultados da medição acima de anticorpos contra antígenos onco-neuronais serão usados ​​para focar a análise de biomarcadores celulares e identificar alvos para avaliar as respostas celulares:

2. Medir o efeito de ipilimumabe nas células T CD8+ dirigidas contra antígenos onconeuronais, presumivelmente responsáveis ​​pela atividade citotóxica desejada contra células cancerígenas.
3. Avaliar a resposta imune a antígenos não neuronais na presença de ipilimumabe.

Justificativa:

O câncer de pulmão de pequenas células representa cerca de 20% de todas as apresentações de câncer de pulmão no Reino Unido. Desses, aproximadamente metade apresenta doença extensa, totalizando 4.000 novos casos anualmente. Embora a resposta inicial à quimioterapia para este grupo de pacientes varie de 50-60% 1, 2, a recidiva subsequente é inevitável e resulta em baixa sobrevida com apenas 5% dos pacientes vivos em 2 anos a partir do diagnóstico.

Apesar das tentativas de melhorar a quimioterapia convencional com platina e etoposídeo no câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso, nem a modificação dos medicamentos quimioterápicos convencionais nem o uso de novas terapias direcionadas mostraram um benefício maior. Uma mudança conceitual na estratégia terapêutica é, portanto, necessária, e a imunoterapia é um caminho atraente a ser seguido.

O anticorpo anti-CTLA4 pode permitir o desenvolvimento ou indução de imunidade antitumoral mesmo na ausência de um antígeno tumoral conhecido e sem vacinação antitumoral ativa. A quimioterapia mata eficazmente as células tumorais e liberta antigénios derivados do tumor e, como tal, a administração de anticorpo anti-CTL4 pode induzir uma resposta imunitária antitumoral clinicamente útil contra estes antigénios.

Este ensaio investigará, portanto, a adição do anticorpo anti-CTLA4 ipilimumab à quimioterapia convencional com carboplatina e etoposídeo no câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso.

Projeto de teste:

Ensaio de fase II não randomizado de estágio único

Tamanho da amostra:

Os pacientes serão recrutados para que 40 pacientes sejam tratados com quimio-imunoterapia. Se 8 ou mais pacientes estiverem livres de progressão em 1 ano, o tratamento será considerado bem-sucedido e exigirá mais testes.

População do estudo:

Todos os pacientes consentidos formarão a população ITT.

• Os pacientes que receberam pelo menos 1 dose de Ipilimumabe formarão a população de análise (N=40).

Regime de dosagem/duração do tratamento:

Os indivíduos receberão até 6 ciclos de quimioterapia com carboplatina e etoposídeo de acordo com a resposta e toxicidade. A carboplatina será administrada em uma dose de AUC = 6 (calculada de acordo com a fórmula de Calvert usando um cálculo de Cockcroft e Gault de depuração de creatinina) IV, dia 1.

Etoposido será administrado a 120mg/m2 IV dia 1, 100mg BD PO dias 2 e 3. Ambos os medicamentos quimioterápicos serão administrados em um ciclo de 21 dias (q21) com até um máximo de 6 ciclos administrados de acordo com a resposta, a menos que haja doença progressiva (RECIST) e/ou toxicidade excessiva.

O ipilimumabe será administrado na dose de 10mg/kg IV no dia 1 dos ciclos 3-6 de quimioterapia.

Na ausência de progressão da doença relacionada ao sistema imunológico ou toxicidade inaceitável, doses de manutenção subsequentes de ipilimumabe serão administradas a cada 12 semanas, começando na semana 30 em uma dose de 10 mg/kg até toxicidade inaceitável ou progressão da doença relacionada ao sistema imunológico.

Avaliação de tumores:

As avaliações do tumor por tomografia computadorizada do tórax, abdômen e pelve serão realizadas no início e nos seguintes momentos até a progressão:

Semanas 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 52 e depois 12 semanais até a progressão por RECIST e critérios de resposta imunológica relacionados.

Duração do estudo:

Espera-se que, com o padrão atual de atendimento, o estudo leve 24 meses para ser recrutado, com a conclusão do estudo prevista para 3 anos. No entanto, o estudo pode continuar por mais tempo se os pacientes continuarem recebendo ipilimumabe de manutenção, caso em que o estudo terminará 100 dias após a última dose de ipilimumabe (quando estiver claro que a última dose foi administrada) ou quando todos os pacientes tiverem morrido.

Monitoramento de segurança:

Dado o perfil de segurança diferente da quimioterapia com ipilimumab e carboplatina/etoposido, não é esperada toxicidade sobreposta.

No entanto, ao longo do estudo, haverá um monitoramento contínuo da natureza e gravidade dos eventos adversos relatados.

Uma avaliação de monitoramento de segurança intermediária planejada será realizada. Uma vez que 9 pacientes tenham sido tratados com a combinação por pelo menos 6 semanas (os indivíduos que descontinuaram o tratamento antes devido à toxicidade excessiva da quimioimunoterapia também serão considerados), uma primeira avaliação de segurança clínica será realizada para identificar quaisquer sinais precoces de segurança do ipilimumabe administrado em combinação com carboplatina e etoposido.

Além disso, uma revisão de segurança pode ser acionada durante o ensaio:

Se maior ou igual a 40% dos indivíduos tratados desenvolverem uma toxicidade maior ou igual a Grau 3 considerada relacionada aos medicamentos do estudo; ou Se mais ou igual a 10% dos indivíduos experimentarem uma toxicidade inesperada maior ou igual a Grau 3 relacionada ao ipilimumabe que não pode ser aliviada ou controlada por cuidados apropriados e/ou terapia com esteroides e/ou infliximabe dentro de 14 dias após o início do tal terapia.

Em resposta a qualquer morte relacionada ao ipilimumabe, a menos que atribuída à progressão da doença.

Nessas circunstâncias, os dados serão cuidadosamente revisados ​​para determinar o curso de ação apropriado, que pode incluir:

Continue sem modificação; Continue com as modificações do protocolo do estudo. As modificações podem incluir, entre outras, alterações nos critérios de inclusão/exclusão, frequência do monitoramento de segurança, alteração na dose de ipilimumabe e alterações nos procedimentos do estudo; Descontinuar o estudo (com provisões para descontinuação ordenada de acordo com a boa prática médica) em circunstâncias extremas (por exemplo, efeito benefício-risco insuficiente do tratamento experimental).

A decisão de suspender a inclusão do paciente durante a revisão dos dados de segurança será tomada ou não, com base nas características dos eventos adversos graves relatados continuamente.

A revisão levará em consideração o perfil de toxicidade conhecido para ipilimumabe e para carboplatina/etoposido, e a associação potencial de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs) com eficácia clínica.