La adición de ipilimumab a la quimioterapia con carboplatino y etopósido para el cáncer de pulmón microcítico en estadio extenso (ICE)

Un ensayo de fase II de la adición de ipilimumab a la quimioterapia con carboplatino y etopósido para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón de células pequeñas (ICE) en estadio extenso

Indicación:

Cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso

Objetivo primario:

Establecer la supervivencia libre de progresión a 1 año en pacientes con cáncer de pulmón microcítico en estadio extenso tratados con ipilimumab, carboplatino y etopósido.

Objetivo secundario:

Evaluar la respuesta y la toxicidad de la combinación de ipilimumab con quimioterapia con carboplatino y etopósido.

Objetivos inmunológicos:

1. Examinar si ipilimumab estimula una respuesta inmune humoral a los autoantígenos onconeuronales

   Los resultados de la medición anterior de anticuerpos contra antígenos onconeuronales se utilizarán para enfocar el análisis de biomarcadores celulares e identificar objetivos para evaluar las respuestas celulares:

2. Para medir el efecto de ipilimumab en las células T CD8+ dirigidas contra los antígenos onconeuronales, presumiblemente responsables de la actividad citotóxica deseada contra las células cancerosas.
3. Evaluar la respuesta inmune a antígenos no neuronales en presencia de ipilimumab.

Razón fundamental:

El cáncer de pulmón de células pequeñas representa alrededor del 20 % de todas las presentaciones de cáncer de pulmón en el Reino Unido. De estos, aproximadamente la mitad presenta una enfermedad extensa, lo que en general representa 4000 casos nuevos al año. Aunque la respuesta inicial a la quimioterapia para este grupo de pacientes oscila entre el 50 y el 60 % 1, 2, la recaída posterior es inevitable y da como resultado una supervivencia pobre con solo el 5 % de los pacientes vivos a los 2 años del diagnóstico.

A pesar de los intentos de mejorar la quimioterapia convencional con platino y etopósido en el cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso, ni la modificación de los fármacos quimioterapéuticos convencionales ni el uso de terapias dirigidas novedosas han mostrado un mayor beneficio. Por lo tanto, se requiere un cambio conceptual en la estrategia terapéutica, y la inmunoterapia es una vía atractiva a seguir.

El anticuerpo anti-CTLA4 puede permitir el desarrollo o la inducción de inmunidad antitumoral incluso en ausencia de un antígeno tumoral conocido y sin vacunación antitumoral activa. La quimioterapia elimina eficazmente las células tumorales y libera antígenos derivados de tumores y, como tal, la administración de anticuerpos anti-CTL4 puede inducir una respuesta inmunitaria antitumoral clínicamente útil contra estos antígenos.

Por lo tanto, este ensayo investigará la adición del anticuerpo anti-CTLA4 ipilimumab a la quimioterapia convencional con carboplatino y etopósido en el cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso.

Diseño de prueba:

Ensayo de fase II no aleatorizado de etapa única

Tamaño de la muestra:

Los pacientes serán reclutados para que 40 pacientes sean tratados con quimioinmunoterapia. Si 8 o más pacientes están libres de progresión al cabo de 1 año, se considerará que el tratamiento ha tenido éxito y justificará más pruebas.

Población de estudio:

Todos los pacientes que hayan dado su consentimiento formarán la población ITT.

• Los pacientes que hayan recibido al menos 1 dosis de Ipilimumab formarán la población de análisis (N=40).

Régimen de dosificación/Duración del tratamiento:

Los sujetos recibirán hasta 6 ciclos de quimioterapia con carboplatino y etopósido según la respuesta y la toxicidad. El carboplatino se administrará a una dosis de AUC = 6 (calculada según la fórmula de Calvert usando un cálculo de Cockcroft y Gault del aclaramiento de creatinina) IV, día 1.

El etopósido se administrará a 120 mg/m2 IV el día 1, 100 mg BD PO los días 2 y 3. Ambos medicamentos de quimioterapia se administrarán en un ciclo de 21 días (q21) con hasta un máximo de 6 ciclos administrados según la respuesta, a menos que la enfermedad sea progresiva (RECIST) o la toxicidad excesiva.

Ipilimumab se administrará a una dosis de 10 mg/kg IV el día 1 de los ciclos 3-6 de quimioterapia.

En ausencia de progresión de la enfermedad relacionada con el sistema inmunitario o toxicidad inaceptable, las dosis de mantenimiento posteriores de ipilimumab se administrarán cada 12 semanas a partir de la semana 30 a una dosis de 10 mg/kg hasta una toxicidad inaceptable o una progresión de la enfermedad relacionada con el sistema inmunitario.

Evaluaciones de tumores:

Las evaluaciones del tumor mediante tomografía computarizada del tórax, el abdomen y la pelvis se realizarán al inicio y en los siguientes puntos de tiempo hasta la progresión:

Semanas 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 52 y luego 12 semanalmente hasta la progresión según los criterios RECIST y de respuesta inmunitaria relacionada.

Duración de estudio:

Se espera que, con el estándar de atención actual, el ensayo tarde 24 meses en reclutar y se prevé que el ensayo finalice en 3 años. Sin embargo, el estudio puede continuar por más tiempo si los pacientes continúan recibiendo ipilimumab de mantenimiento, en cuyo caso el estudio finalizará 100 días después de la última dosis de ipilimumab (cuando esté claro que se ha administrado la última dosis) o cuando todos los pacientes hayan muerto.

Monitoreo de seguridad:

Dado el diferente perfil de seguridad de ipilimumab y la quimioterapia con carboplatino/etopósido, no se espera una toxicidad superpuesta.

Sin embargo, a lo largo del ensayo, habrá un estrecho seguimiento de la naturaleza y la gravedad de los acontecimientos adversos notificados de forma continua.

Se realizará una evaluación de monitoreo de seguridad provisional planificada. Una vez que 9 pacientes hayan sido tratados con la combinación durante al menos 6 semanas (también se considerarán los sujetos que interrumpieron el tratamiento antes debido a la toxicidad excesiva de la quimioinmunoterapia), se realizará una primera evaluación de seguridad clínica para identificar cualquier señal temprana de seguridad de ipilimumab. administrado en combinación con carboplatino y etopósido.

Además, se puede desencadenar una revisión de la seguridad a lo largo del ensayo:

Si mayor o igual al 40 % de los sujetos tratados desarrollan una toxicidad mayor o igual al Grado 3 que se cree que está relacionada con los fármacos del estudio; o Si mayor o igual al 10 % de los sujetos experimenta una toxicidad inesperada relacionada con ipilimumab mayor o igual a Grado 3 que no puede aliviarse o controlarse con la atención adecuada y/o terapia con esteroides y/o infliximab dentro de los 14 días posteriores al inicio de la tal terapia.

En respuesta a cualquier muerte relacionada con ipilimumab, a menos que se atribuya a la progresión de la enfermedad.

En estas circunstancias, los datos se revisarán cuidadosamente para determinar el curso de acción apropiado, que podría incluir:

Continuar sin modificación; Continuar con las modificaciones del protocolo de estudio. Las modificaciones pueden incluir, entre otras, cambios en los criterios de inclusión/exclusión, frecuencia de monitoreo de seguridad, cambio en la dosis de ipilimumab y alteraciones en los procedimientos del estudio; Interrumpir el estudio (con disposiciones para la interrupción ordenada de acuerdo con las buenas prácticas médicas) en circunstancias extremas (p. ej., efecto beneficio-riesgo insuficiente del tratamiento experimental).

La decisión de suspender la acumulación de pacientes mientras se revisan los datos de seguridad se tomará o no, según las características de los eventos adversos graves informados de forma continua.

La revisión tendrá en cuenta el perfil de toxicidad conocido de ipilimumab y de carboplatino/etopósido, y la posible asociación de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) con la eficacia clínica.