Tilføjelsen af ​​ipilimumab til carboplatin og etoposid kemoterapi for omfattende småcellet lungekræft (ICE)

Et fase II-forsøg med tilføjelse af Ipilimumab til Carboplatin og Etoposid kemoterapi til førstelinjebehandling af omfattende småcellet lungecancer (ICE)

Tegn:

Omfattende stadie Småcellet lungekræft

Primært mål:

At etablere den progressionsfrie overlevelse efter 1 år hos patienter med småcellet lungecancer i omfattende stadie behandlet med ipilimumab, carboplatin og etoposid.

Sekundært mål:

At vurdere respons på og toksicitet af kombinationen af ​​ipilimumab med carboplatin og etoposid kemoterapi.

Immunologiske mål:

1. At undersøge om ipilimumab stimulerer et humoralt immunrespons på onco-neuronale selvantigener

   Resultaterne fra ovenstående måling af antistoffer mod onco-neuronale antigener vil blive brugt til at fokusere den cellulære biomarkøranalyse og identificere mål til at vurdere cellulære responser:

2. At måle effekten af ​​ipilimumab på CD8+ T-celler rettet mod onco-neuronale antigener, der formodes at være ansvarlige for den ønskede cytotoksiske aktivitet mod cancerceller.
3. At evaluere immunresponset på ikke-neuronale antigener i nærvær af ipilimumab.

Begrundelse:

Småcellet lungekræft tegner sig for omkring 20% ​​af alle lungekræftpræsentationer i Storbritannien. Af disse har cirka halvdelen omfattende sygdom, hvilket samlet set repræsenterer 4000 nye tilfælde årligt. Selvom den initiale respons på kemoterapi for denne gruppe patienter varierer fra 50-60% 1, 2, er efterfølgende tilbagefald uundgåelig og resulterer i dårlig overlevelse med kun 5% af patienterne i live 2 år efter diagnosen.

På trods af forsøg på at forbedre konventionel kemoterapi med platin og etoposid i omfattende småcellet lungecancer, har hverken modifikation af konventionelle kemoterapeutiske lægemidler eller brugen af ​​ny målrettet terapi vist en øget fordel. En konceptuel ændring i terapeutisk strategi er derfor påkrævet, og immunterapi er en attraktiv vej at forfølge.

Anti-CTLA4-antistof kan tillade udvikling eller induktion af antitumorimmunitet selv i fravær af et kendt tumorantigen og uden aktiv antitumorvaccination. Kemoterapi dræber effektivt tumorceller og frigiver tumorafledte antigener og som sådan kan administration af anti-CTL4-antistof inducere et klinisk nyttigt antitumorimmunrespons mod disse antigener.

Dette forsøg vil derfor undersøge tilsætningen af ​​anti-CTLA4-antistoffet ipilimumab til konventionel carboplatin og etoposid kemoterapi ved omfattende småcellet lungecancer.

Prøvedesign:

Enkelttrins ikke-randomiseret fase II-forsøg

Prøvestørrelse:

Patienterne vil blive rekrutteret, så 40 patienter behandles med kemo-immunterapi. Hvis 8 eller flere patienter er progressionsfrie efter 1 år, anses behandlingen for at være vellykket og berettiger yderligere testning.

Undersøgelsespopulation:

Alle patienter, der har givet samtykke, vil udgøre ITT-populationen.

• Patienter, der har modtaget mindst 1 dosis Ipilimumab, vil udgøre analysepopulationen (N=40).

Doseringsregime/Behandlingsvarighed:

Forsøgspersonerne vil modtage op til 6 cyklusser af carboplatin og etoposid kemoterapi i henhold til respons og toksicitet. Carboplatin vil blive indgivet i en dosis på AUC = 6 (beregnet i henhold til Calvert-formlen ved hjælp af en Cockcroft og Gault-beregning af kreatininclearance) IV, dag 1.

Etoposid vil blive administreret ved 120 mg/m2 IV dag 1, 100 mg BD PO dag 2 og 3. Begge kemoterapilægemidler vil blive leveret som en 21-dages cyklus (q21) med op til et maksimum på 6 cyklusser leveret i henhold til respons, medmindre progressiv sygdom (RECIST) og/eller overdreven toksicitet.

Ipilimumab vil blive indgivet i en dosis på 10 mg/kg IV på dag 1 i cyklus 3-6 af kemoterapi.

I fravær af immunrelateret sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet, vil efterfølgende vedligeholdelsesdoser af ipilimumab blive givet hver 12. uge startende ved uge 30 med en dosis på 10 mg/kg indtil uacceptabel toksicitet eller immunrelateret sygdomsprogression.

Tumorvurderinger:

Tumorvurderinger ved CT-scanning af bryst, mave og bækken vil blive udført ved baseline og følgende tidspunkter indtil progression:

Uge 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 52 og derefter 12 ugentligt indtil progression efter både RECIST og immunrelaterede responskriterier.

Studiets varighed:

Det forventes, at med den nuværende standard for pleje vil forsøget tage 24 måneder at rekruttere, og forsøget forventes afsluttet om 3 år. Undersøgelsen kan dog fortsætte i længere tid, hvis patienterne fortsætter med at modtage vedligeholdelses-ipilimumab, i hvilket tilfælde undersøgelsen afsluttes 100 dage efter den sidste dosis af ipilimumab (når det er klart, at den sidste dosis er blevet givet), eller når alle patienter er døde.

Sikkerhedsovervågning:

På grund af den forskellige sikkerhedsprofil for ipilimumab og carboplatin/etoposid kemoterapi forventes ingen overlappende toksicitet.

Under hele forsøget vil der dog løbende være en tæt overvågning af arten og sværhedsgraden af ​​de uønskede hændelser, der rapporteres.

En planlagt midlertidig sikkerhedsovervågningsvurdering vil blive udført. Når 9 patienter er blevet behandlet med kombinationen i mindst 6 uger (patienter, der har afbrudt behandlingen tidligere på grund af overdreven toksicitet af kemo-immunoterapi, vil også blive overvejet), vil en første klinisk sikkerhedsvurdering blive udført for at identificere eventuelle tidlige sikkerhedssignaler fra ipilimumab givet i kombination med carboplatin og etoposid.

Derudover kan en gennemgang af sikkerheden udløses under hele forsøget:

Hvis mere end eller lig med 40 % af behandlede forsøgspersoner udvikler en større end eller lig med grad 3 toksicitet, der menes at være relateret til undersøgelseslægemidlerne; eller Hvis mere end eller lig med 10 % af forsøgspersonerne oplever en uventet ipilimumab-relateret større end eller lig med grad 3 toksicitet, som ikke kan lindres eller kontrolleres med passende pleje og/eller steroid- og/eller infliximab-behandling inden for 14 dage efter påbegyndelsen af sådan terapi.

Som reaktion på eventuelle ipilimumab-relaterede dødsfald, medmindre det tilskrives sygdomsprogression.

Under disse omstændigheder vil dataene blive omhyggeligt gennemgået for at bestemme den passende fremgangsmåde, som kan omfatte:

Fortsæt uden ændringer; Fortsæt med ændringer af undersøgelsesprotokollen. Ændringer kan omfatte, men er ikke begrænset til, ændringer i inklusions-/eksklusionskriterier, hyppighed af sikkerhedsmonitorering, ændring i ipilimumab-dosis og ændringer i undersøgelsesprocedurer; Afbryd undersøgelsen (med bestemmelser om ordnet seponering i overensstemmelse med god medicinsk praksis) under ekstreme omstændigheder (f.eks. utilstrækkelig fordel-til-risiko-effekt af den eksperimentelle behandling).

Beslutningen om at udsætte patienttildelingen under gennemgang af sikkerhedsdata vil blive truffet eller ej, baseret på karakteristika for de alvorlige bivirkninger, der rapporteres løbende.

Gennemgangen vil tage højde for den kendte toksicitetsprofil for ipilimumab og for carboplatin/etoposid og den potentielle sammenhæng mellem immunrelaterede bivirkninger (irAE'er) med klinisk effekt.