L'ajout d'ipilimumab à la chimiothérapie au carboplatine et à l'étoposide pour le cancer du poumon à petites cellules au stade étendu (ICE)

Un essai de phase II sur l'ajout d'Ipilimumab à la chimiothérapie au carboplatine et à l'étoposide pour le traitement de première intention du cancer du poumon à petites cellules (ICE) au stade étendu

Indication:

Cancer du poumon à petites cellules au stade étendu

Objectif principal:

Établir la survie sans progression à 1 an chez les patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules au stade étendu traités par ipilimumab, carboplatine et étoposide.

Objectif secondaire :

Évaluer la réponse et la toxicité de l'association de l'ipilimumab avec la chimiothérapie au carboplatine et à l'étoposide.

Objectifs immunologiques :

1. Examiner si l'ipilimumab stimule une réponse immunitaire humorale aux auto-antigènes onco-neuronaux

   Les résultats de la mesure ci-dessus des anticorps contre les antigènes onco-neuronaux seront utilisés pour concentrer l'analyse des biomarqueurs cellulaires et identifier des cibles pour évaluer les réponses cellulaires :

2. Mesurer l'effet de l'ipilimumab sur les lymphocytes T CD8+ dirigés contre les antigènes onco-neuronaux, présumés responsables de l'activité cytotoxique recherchée contre les cellules cancéreuses.
3. Évaluer la réponse immunitaire aux antigènes non neuronaux en présence d'ipilimumab.

Raisonnement:

Le cancer du poumon à petites cellules représente environ 20 % de toutes les présentations de cancer du poumon au Royaume-Uni. Parmi ceux-ci, environ la moitié présentent une maladie étendue, ce qui représente globalement 4 000 nouveaux cas par an. Bien que la réponse initiale à la chimiothérapie pour ce groupe de patients varie de 50 à 60 % 1, 2, une rechute ultérieure est inévitable et entraîne une faible survie avec seulement 5 % des patients vivants à 2 ans du diagnostic.

Malgré les tentatives d'amélioration de la chimiothérapie conventionnelle avec du platine et de l'étoposide dans le cancer du poumon à petites cellules au stade étendu, ni la modification des médicaments chimiothérapeutiques conventionnels, ni l'utilisation d'une nouvelle thérapie ciblée n'ont montré un bénéfice accru. Un changement conceptuel de stratégie thérapeutique est donc nécessaire, et l'immunothérapie est une voie intéressante à suivre.

L'anticorps anti-CTLA4 peut permettre le développement ou l'induction d'une immunité antitumorale même en l'absence d'antigène tumoral connu et sans vaccination antitumorale active. La chimiothérapie tue efficacement les cellules tumorales et libère les antigènes dérivés de la tumeur et, à ce titre, l'administration d'anticorps anti-CTL4 peut induire une réponse immunitaire anti-tumorale cliniquement utile contre ces antigènes.

Cet essai étudiera donc l'ajout de l'ipilimumab, un anticorps anti-CTLA4, à la chimiothérapie conventionnelle au carboplatine et à l'étoposide dans le cancer du poumon à petites cellules au stade étendu.

Conception d'essai :

Essai de phase II non randomisé en une seule étape

Taille de l'échantillon:

Les patients seront recrutés pour que 40 patients soient traités par chimio-immunothérapie. Si 8 patients ou plus sont sans progression à 1 an, le traitement sera considéré comme réussi et justifiera des tests supplémentaires.

Population étudiée :

Tous les patients consentants formeront la population ITT.

• Les patients ayant reçu au moins 1 dose d'Ipilimumab constitueront la population d'analyse (N=40).

Schéma posologique/durée du traitement :

Les sujets recevront jusqu'à 6 cycles de chimiothérapie au carboplatine et à l'étoposide en fonction de la réponse et de la toxicité. Le carboplatine sera administré à une dose d'ASC = 6 (calculée selon la formule de Calvert en utilisant un calcul de Cockcroft et Gault de la clairance de la créatinine) IV, jour 1.

L'étoposide sera administré à 120 mg/m2 IV jour 1, 100 mg BD PO jours 2 et 3. Les deux agents chimiothérapeutiques seront administrés selon un cycle de 21 jours (q21) avec un maximum de 6 cycles administrés en fonction de la réponse, à moins que la maladie ne progresse (RECIST) et/ou une toxicité excessive.

L'ipilimumab sera administré à la dose de 10 mg/kg IV le jour 1 des cycles 3 à 6 de chimiothérapie.

En l'absence de progression de la maladie liée au système immunitaire ou de toxicité inacceptable, les doses d'entretien suivantes d'ipilimumab seront administrées toutes les 12 semaines à partir de la semaine 30 à une dose de 10 mg/kg jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la maladie liée au système immunitaire.

Bilans tumoraux :

Des évaluations de la tumeur par tomodensitométrie du thorax, de l'abdomen et du bassin seront effectuées au départ et aux moments suivants jusqu'à la progression :

Semaines 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 52 puis 12 semaines jusqu'à progression selon les critères RECIST et de réponse immunitaire.

Durée de l'étude :

Il est prévu qu'avec la norme de soins actuelle, l'essai prendra 24 mois pour recruter avec l'achèvement de l'essai prévu dans 3 ans. L'étude peut cependant se poursuivre plus longtemps si les patients continuent à recevoir de l'ipilimumab en maintenance, auquel cas l'étude se terminera 100 jours après la dernière dose d'ipilimumab (lorsqu'il est clair que la dernière dose a été administrée) ou lorsque tous les patients sont décédés.

Surveillance de la sécurité :

Compte tenu du profil de sécurité différent de l'ipilimumab et de la chimiothérapie carboplatine/étoposide, aucune toxicité concomitante n'est attendue.

Cependant, tout au long de l'essai, il y aura une surveillance étroite de la nature et de la gravité des événements indésirables signalés sur une base continue.

Une évaluation provisoire planifiée de la surveillance de la sécurité sera effectuée. Une fois que 9 patients auront été traités avec l'association pendant au moins 6 semaines (les sujets ayant interrompu le traitement plus tôt en raison d'une toxicité excessive de la chimio-immunothérapie seront également pris en compte), une première évaluation de la sécurité clinique sera effectuée pour identifier tout signal de sécurité précoce de l'ipilimumab administré en association avec le carboplatine et l'étoposide.

De plus, un réexamen de la sécurité peut être déclenché tout au long de l'essai :

Si supérieur ou égal à 40 % des sujets traités développent une toxicité supérieure ou égale au grade 3 que l'on pense être liée aux médicaments à l'étude ; ou Si supérieur ou égal à 10 % des sujets présentent une toxicité inattendue liée à l'ipilimumab supérieure ou égale au grade 3 qui ne peut être atténuée ou contrôlée par des soins appropriés et/ou un traitement par stéroïdes et/ou infliximab dans les 14 jours suivant le début du telle thérapie.

En réponse à tout décès lié à l'ipilimumab, sauf s'il est attribué à la progression de la maladie.

Dans ces circonstances, les données seront soigneusement examinées pour déterminer le plan d'action approprié, qui pourrait inclure :

Continuer sans modification ; Continuer avec les modifications du protocole d'étude. Les modifications peuvent inclure, mais sans s'y limiter, des modifications des critères d'inclusion/exclusion, de la fréquence de la surveillance de la sécurité, des modifications de la dose d'ipilimumab et des modifications des procédures de l'étude ; Interrompre l'étude (avec des dispositions pour une interruption ordonnée conformément aux bonnes pratiques médicales) dans des circonstances extrêmes (par exemple, un rapport bénéfice/risque insuffisant du traitement expérimental).

La décision de suspendre le recrutement des patients pendant l'examen des données de sécurité sera prise ou non, en fonction des caractéristiques des événements indésirables graves signalés de manière continue.

L'examen tiendra compte du profil de toxicité connu de l'ipilimumab et du carboplatine/étoposide, ainsi que de l'association potentielle d'événements indésirables liés au système immunitaire (EIir) avec l'efficacité clinique.