Přidání ipilimumabu ke karboplatině a etoposidové chemoterapii u rozsáhlého stadia malobuněčného karcinomu plic (ICE)

Studie fáze II přidání ipilimumabu k chemoterapii karboplatinou a etoposidem pro léčbu první linie rozsáhlého stadia malobuněčného karcinomu plic (ICE)

Indikace:

Rozsáhlé stadium Malobuněčný karcinom plic

Primární cíl:

Stanovit přežití bez progrese po 1 roce u pacientů s rozsáhlým stadiem malobuněčného karcinomu plic léčených ipilimumabem, karboplatinou a etoposidem.

Sekundární cíl:

Posoudit odpověď a toxicitu kombinace ipilimumabu s karboplatinou a etoposidovou chemoterapií.

Imunologické cíle:

1. Zkoumat, zda ipilimumab stimuluje humorální imunitní odpověď na onkoneuronální autoantigeny

   Výsledky z výše uvedeného měření protilátek proti onko-neuronálním antigenům budou použity k zaměření analýzy buněčných biomarkerů a identifikaci cílů pro hodnocení buněčných odpovědí:

2. K měření účinku ipilimumabu na CD8+ T-buňky namířené proti onko-neuronálním antigenům, u nichž se předpokládá, že jsou odpovědné za požadovanou cytotoxickou aktivitu proti rakovinným buňkám.
3. Vyhodnotit imunitní odpověď na neneuronální antigeny v přítomnosti ipilimumabu.

Odůvodnění:

Malobuněčný karcinom plic představuje přibližně 20 % všech prezentací rakoviny plic ve Spojeném království. Přibližně polovina z nich má rozsáhlé onemocnění, což celkově představuje 4000 nových případů ročně. I když se počáteční odpověď na chemoterapii u této skupiny pacientů pohybuje v rozmezí 50–60 % 1, 2, následný relaps je nevyhnutelný a vede ke špatnému přežití, kdy po 2 letech od diagnózy žije pouze 5 % pacientů.

Navzdory pokusům o zlepšení konvenční chemoterapie s platinou a etoposidem u malobuněčného karcinomu plic v rozsáhlém stádiu, ani modifikace konvenčních chemoterapeutických léků, ani použití nové cílené terapie neprokázaly zvýšený přínos. Proto je nutná koncepční změna terapeutické strategie a imunoterapie je atraktivní cestou.

Anti-CTLA4 protilátka může umožnit vývoj nebo indukci protinádorové imunity i v nepřítomnosti známého nádorového antigenu a bez aktivní protinádorové vakcinace. Chemoterapie účinně zabíjí nádorové buňky a uvolňuje antigeny odvozené od nádoru a jako takové může podávání anti-CTL4 protilátky vyvolat klinicky užitečnou protinádorovou imunitní odpověď proti těmto antigenům.

Tato studie proto bude zkoumat přidání anti-CTLA4 protilátky ipilimumabu ke konvenční chemoterapii karboplatinou a etoposidem u rozsáhlého stadia malobuněčného karcinomu plic.

Zkušební design:

Jednostupňová nerandomizovaná studie fáze II

Velikost vzorku:

Pacienti budou vybráni tak, aby 40 pacientů bylo léčeno chemoimunoterapií. Pokud je 8 nebo více pacientů po 1 roce bez progrese, léčba bude považována za úspěšnou a vyžaduje další testování.

Studijní populace:

Všichni pacienti, kteří souhlasili, budou tvořit populaci ITT.

• Analyzovanou populaci (N=40) budou tvořit pacienti, kteří dostali alespoň 1 dávku ipilimumabu.

Dávkovací režim/délka léčby:

Subjekty dostanou až 6 cyklů chemoterapie karboplatinou a etoposidem podle odpovědi a toxicity. Karboplatina bude podávána v dávce AUC = 6 (vypočteno podle Calvertova vzorce za použití Cockcroftova a Gaultova výpočtu clearance kreatininu) IV, den 1.

Etoposid bude podáván v dávce 120 mg/m2 IV den 1, 100 mg BD PO dny 2 a 3. Oba chemoterapeutické léky budou podávány jako 21denní cyklus (q21) s maximálně 6 cykly dodávanými podle odpovědi, pokud nedojde k progresivnímu onemocnění (RECIST) a nebo nadměrné toxicitě.

Ipilimumab bude podáván v dávce 10 mg/kg IV v den 1 cyklů 3-6 chemoterapie.

Při absenci imunitně podmíněné progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity budou následné udržovací dávky ipilimumabu podávány každých 12 týdnů počínaje 30. týdnem v dávce 10 mg/kg až do nepřijatelné toxicity nebo imunitně podmíněné progrese onemocnění.

Hodnocení nádorů:

Hodnocení nádoru pomocí CT hrudníku, břicha a pánve bude provedeno na začátku a v následujících časových bodech až do progrese:

6., 12., 18., 24., 30., 36., 42., 48., 52. týden a poté 12. týden až do progrese podle RECIST a kritérií imunitní odpovědi.

Délka studia:

Očekává se, že při současném standardu péče bude nábor trvat 24 měsíců a dokončení studie se očekává za 3 roky. Studie však může pokračovat déle, pokud pacienti pokračují v udržovací léčbě ipilimumabem, v takovém případě studie skončí 100 dní po poslední dávce ipilimumabu (když je jasné, že byla podána poslední dávka) nebo když všichni pacienti zemřou.

Monitorování bezpečnosti:

Vzhledem k odlišnému bezpečnostnímu profilu ipilimumabu a chemoterapie karboplatina/etoposid se neočekává žádná překrývající se toxicita.

V průběhu studie však bude pozorně sledována povaha a závažnost hlášených nežádoucích příhod a průběžně.

Bude provedeno plánované prozatímní hodnocení monitorování bezpečnosti. Jakmile bude 9 pacientů léčeno touto kombinací po dobu alespoň 6 týdnů (budou zváženi také jedinci, kteří léčbu ukončili dříve kvůli nadměrné toxicitě chemoimunoterapie), bude provedeno první klinické hodnocení bezpečnosti, aby se identifikovaly jakékoli časné bezpečnostní signály ipilimumabu podávaný v kombinaci s karboplatinou a etoposidem.

Kromě toho může být v průběhu zkoušky spuštěna kontrola bezpečnosti:

Pokud se u většího nebo rovného 40 % léčených subjektů rozvine toxicita vyšší nebo rovna 3. stupni, o níž se předpokládá, že souvisí se studovanými léky; nebo Pokud se u více než 10 % subjektů nebo u 10 % subjektů objeví neočekávaná toxicita související s ipilimumabem vyšší nebo rovna 3. stupni, kterou nelze zmírnit nebo kontrolovat vhodnou péčí a/nebo terapií steroidy a/nebo infliximabem do 14 dnů od zahájení taková terapie.

V reakci na jakákoli úmrtí související s ipilimumabem, pokud nejsou připisována progresi onemocnění.

Za těchto okolností budou údaje pečlivě přezkoumány, aby bylo možné určit vhodný postup, který by mohl zahrnovat:

Pokračovat bez úprav; Pokračujte v úpravách protokolu studie. Modifikace mohou zahrnovat, aniž by byl výčet omezující, změny kritérií pro zařazení/vyloučení, četnost monitorování bezpečnosti, změnu dávky ipilimumabu a změny v postupech studie; Za extrémních okolností (např. nedostatečný poměr přínosů a rizik experimentální léčby) přerušte studii (s ustanoveními o řádném přerušení v souladu se správnou lékařskou praxí).

Rozhodnutí o pozastavení přírůstku pacientů při přezkoumání bezpečnostních údajů bude či nebude přijato na základě charakteristik závažných nežádoucích příhod hlášených průběžně.

Přezkum vezme v úvahu známý profil toxicity pro ipilimumab a pro karboplatinu/etoposid a potenciální asociaci imunitně podmíněných nežádoucích příhod (irAE) s klinickou účinností.