Добавление ипилимумаба к химиотерапии карбоплатином и этопозидом при распространенной стадии мелкоклеточного рака легкого (ICE)

Испытание фазы II по добавлению ипилимумаба к химиотерапии карбоплатином и этопозидом для лечения первой линии мелкоклеточного рака легкого на обширной стадии (ICE)

Индикация:

Обширная стадия Мелкоклеточный рак легкого

Основная цель:

Установить выживаемость без прогрессирования в течение 1 года у пациентов с распространенной стадией мелкоклеточного рака легкого, получавших ипилимумаб, карбоплатин и этопозид.

Второстепенная цель:

Оценить реакцию и токсичность комбинации ипилимумаба с карбоплатином и химиотерапией этопозидом.

Иммунологические цели:

1. Изучить, стимулирует ли ипилимумаб гуморальный иммунный ответ на аутоантигены онко-нейронов.

   Результаты вышеуказанного измерения антител против онконейрональных антигенов будут использоваться для фокусировки анализа клеточных биомаркеров и определения мишеней для оценки клеточных ответов:

2. Измерить действие ипилимумаба на CD8+ Т-клетки, направленное против онконейрональных антигенов, которые, как предполагается, отвечают за желаемую цитотоксическую активность против раковых клеток.
3. Оценить иммунный ответ на ненейрональные антигены в присутствии ипилимумаба.

Обоснование:

Мелкоклеточный рак легких составляет около 20% всех проявлений рака легких в Великобритании. Из них примерно половина имеет обширное заболевание, что в целом составляет 4000 новых случаев ежегодно. Хотя первоначальный ответ на химиотерапию для этой группы пациентов колеблется от 50 до 60% 1, 2, последующий рецидив неизбежен и приводит к плохой выживаемости: только 5% пациентов выживают через 2 года после постановки диагноза.

Несмотря на попытки улучшить обычную химиотерапию платиной и этопозидом при распространенной стадии мелкоклеточного рака легкого, ни модификация обычных химиотерапевтических препаратов, ни использование новой таргетной терапии не показали повышенного эффекта. Следовательно, требуется концептуальное изменение терапевтической стратегии, и иммунотерапия является привлекательным направлением для дальнейшего развития.

Антитело против CTLA4 может способствовать развитию или индукции противоопухолевого иммунитета даже в отсутствие известного опухолевого антигена и без активной противоопухолевой вакцинации. Химиотерапия эффективно убивает опухолевые клетки и высвобождает опухолевые антигены, и поэтому введение анти-CTL4-антитела может индуцировать клинически полезный противоопухолевый иммунный ответ против этих антигенов.

Таким образом, в этом испытании будет изучено добавление антитела к CTLA4 ипилимумаба к традиционной химиотерапии карбоплатином и этопозидом при распространенной стадии мелкоклеточного рака легкого.

Пробный дизайн:

Одноэтапное нерандомизированное исследование фазы II

Размер образца:

Пациенты будут набраны таким образом, что 40 пациентов пройдут курс химио-иммунотерапии. Если 8 или более пациентов не прогрессируют в течение 1 года, лечение считается успешным и требует дальнейшего тестирования.

Исследуемая популяция:

Все давшие согласие пациенты будут формировать популяцию ITT.

• Пациенты, получившие хотя бы 1 дозу ипилимумаба, составят популяцию для анализа (N=40).

Режим дозирования/длительность лечения:

Субъекты получат до 6 циклов химиотерапии карбоплатином и этопозидом в зависимости от реакции и токсичности. Карбоплатин будет вводиться в дозе AUC = 6 (рассчитанной по формуле Калверта с использованием расчета клиренса креатинина Кокрофта и Голта) в/в, день 1.

Этопозид будет вводиться в дозе 120 мг/м2 в/в в 1-й день, 100 мг 2 раза в день перорально во 2-й и 3-й дни. Оба химиотерапевтических препарата будут доставлены в виде 21-дневного цикла (q21), максимум до 6 циклов, доставленных в зависимости от ответа, за исключением случаев прогрессирования заболевания (RECIST) и/или чрезмерной токсичности.

Ипилимумаб будет вводиться в дозе 10 мг/кг внутривенно в 1-й день 3-6 циклов химиотерапии.

При отсутствии прогрессирования заболевания, связанного с иммунитетом, или неприемлемой токсичности последующие поддерживающие дозы ипилимумаба будут вводиться каждые 12 недель, начиная с недели 30, в дозе 10 мг/кг до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания, связанного с иммунитетом.

Оценки опухоли:

Оценка опухоли с помощью компьютерной томографии грудной клетки, брюшной полости и таза будет проводиться на исходном уровне и в следующие моменты времени до прогрессирования:

Недели 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 52 и затем 12 еженедельно до прогрессирования как по критериям RECIST, так и по критериям иммунного ответа.

Продолжительность обучения:

Ожидается, что при нынешнем стандарте лечения для набора участников испытания потребуется 24 месяца, а завершение испытания ожидается через 3 года. Однако исследование может продолжаться дольше, если пациенты продолжают получать поддерживающую терапию ипилимумабом, и в этом случае исследование завершается через 100 дней после введения последней дозы ипилимумаба (когда становится ясно, что последняя доза была введена) или когда все пациенты умерли.

Мониторинг безопасности:

Учитывая разные профили безопасности химиотерапии ипилимумабом и карбоплатином/этопозидом, не ожидается перекрывающейся токсичности.

Тем не менее, на протяжении всего испытания будет осуществляться постоянный мониторинг характера и тяжести нежелательных явлений, о которых сообщалось.

Будет проведена запланированная промежуточная оценка мониторинга безопасности. После того, как 9 пациентов будут получать лечение комбинацией в течение не менее 6 недель (также будут рассматриваться субъекты, прекратившие лечение ранее из-за чрезмерной токсичности химио-иммунотерапии), будет проведена первая клиническая оценка безопасности для выявления любых ранних сигналов безопасности от ипилимумаба. в сочетании с карбоплатином и этопозидом.

Кроме того, на протяжении всего исследования может проводиться проверка безопасности:

Если более или равно 40% субъектов, получающих лечение, развивается токсичность, превышающая или равную 3 степени, которая, как считается, связана с исследуемыми препаратами; или если более или равно 10% субъектов испытывает неожиданную связанную с ипилимумабом токсичность выше или равную 3 степени, которую нельзя облегчить или контролировать с помощью надлежащего ухода и/или терапии стероидами и/или инфликсимабом в течение 14 дней после начала лечения. такая терапия.

В ответ на любые смерти, связанные с ипилимумабом, если они не связаны с прогрессированием заболевания.

В этих обстоятельствах данные будут тщательно проверены для определения надлежащего курса действий, который может включать:

Продолжить без изменений; Продолжайте вносить изменения в протокол исследования. Модификации могут включать, помимо прочего, изменения критериев включения/исключения, частоту мониторинга безопасности, изменение дозы ипилимумаба и изменения процедур исследования; Прекратить исследование (с положениями о упорядоченном прекращении в соответствии с надлежащей медицинской практикой) при экстремальных обстоятельствах (например, при недостаточном соотношении пользы и риска экспериментального лечения).

Решение о приостановке набора пациентов на время рассмотрения данных о безопасности будет принято или нет на основе характеристик серьезных нежелательных явлений, о которых сообщается на постоянной основе.

В этом обзоре будет учитываться известный профиль токсичности ипилимумаба и карбоплатина/этопозида, а также потенциальная связь нежелательных явлений, связанных с иммунитетом (irAEs), с клинической эффективностью.