De toevoeging van ipilimumab aan chemotherapie met carboplatine en etoposide voor kleincellige longkanker in een uitgebreid stadium (ICE)

Een fase II-onderzoek naar de toevoeging van ipilimumab aan chemotherapie met carboplatine en etoposide voor de eerstelijnsbehandeling van kleincellige longkanker in een uitgebreid stadium (ICE)

Indicatie:

Uitgebreid stadium Kleincellige longkanker

Hoofddoel:

Vaststellen van de progressievrije overleving na 1 jaar bij patiënten met kleincellige longkanker in een uitgebreid stadium die worden behandeld met ipilimumab, carboplatine en etoposide.

Secundaire doelstelling:

Om de respons op en toxiciteit van de combinatie van ipilimumab met carboplatine en etoposide-chemotherapie te beoordelen.

Immunologische doelstellingen:

1. Om te onderzoeken of ipilimumab een humorale immuunrespons tegen onco-neuronale zelf-antigenen stimuleert

   De resultaten van de bovenstaande meting van antilichamen tegen onco-neuronale antigenen zullen worden gebruikt om de cellulaire biomarkeranalyse te focussen en doelen te identificeren om cellulaire reacties te beoordelen:

2. Om het effect van ipilimumab te meten op CD8+ T-cellen gericht tegen onco-neuronale antigenen, waarvan wordt aangenomen dat ze verantwoordelijk zijn voor de gewenste cytotoxische activiteit tegen kankercellen.
3. Om de immuunrespons op niet-neuronale antigenen in de aanwezigheid van ipilimumab te evalueren.

Grondgedachte:

Kleincellige longkanker vertegenwoordigt ongeveer 20% van alle presentaties van longkanker in het VK. Hiervan is ongeveer de helft aanwezig met een uitgebreide ziekte, wat in totaal 4000 nieuwe gevallen per jaar vertegenwoordigt. Hoewel de initiële respons op chemotherapie voor deze groep patiënten varieert van 50-60% 1, 2, is een daaropvolgende terugval onvermijdelijk en resulteert in een slechte overleving, waarbij slechts 5% van de patiënten 2 jaar na de diagnose nog in leven is.

Ondanks pogingen om conventionele chemotherapie met platina en etoposide te verbeteren bij kleincellige longkanker in een uitgebreid stadium, hebben noch modificatie van conventionele chemotherapeutische geneesmiddelen, noch het gebruik van nieuwe gerichte therapie een groter voordeel opgeleverd. Een conceptuele verandering in de therapeutische strategie is daarom vereist, en immunotherapie is een aantrekkelijke weg om na te streven.

Anti-CTLA4-antilichaam kan de ontwikkeling of inductie van antitumorimmuniteit mogelijk maken, zelfs in afwezigheid van een bekend tumorantigeen en zonder actieve antitumorvaccinatie. Chemotherapie doodt effectief tumorcellen en maakt tumor-afgeleide antigenen vrij en als zodanig kan toediening van anti-CTL4-antilichaam een ​​klinisch bruikbare anti-tumor immuunrespons tegen deze antigenen induceren.

Deze studie zal daarom de toevoeging van het anti-CTLA4-antilichaam ipilimumab aan conventionele carboplatine- en etoposide-chemotherapie onderzoeken bij kleincellige longkanker in een uitgebreid stadium.

Proefontwerp:

Niet-gerandomiseerde fase II-studie in één fase

Steekproefgrootte:

Er zullen patiënten geworven worden zodat 40 patiënten behandeld worden met chemo-immunotherapie. Als 8 of meer patiënten na 1 jaar progressievrij zijn, wordt de behandeling als succesvol beschouwd en zijn verdere tests nodig.

Studiepopulatie:

Alle patiënten die toestemming hebben gegeven, vormen de ITT-populatie.

• Patiënten die ten minste 1 dosis ipilimumab hebben gekregen, vormen de analysepopulatie (N=40).

Doseringsschema/behandelingsduur:

Proefpersonen krijgen tot 6 cycli carboplatine- en etoposide-chemotherapie, afhankelijk van respons en toxiciteit. Carboplatine wordt toegediend in een dosis van AUC = 6 (berekend volgens de formule van Calvert met behulp van een berekening van de creatinineklaring door Cockcroft en Gault) IV, dag 1.

Etoposide zal worden toegediend in een dosering van 120 mg/m2 IV op dag 1, 100 mg tweemaal daags oraal op dag 2 en 3. Beide chemotherapiemedicijnen worden toegediend in een cyclus van 21 dagen (q21) met maximaal 6 cycli, afhankelijk van de respons tenzij progressieve ziekte (RECIST) en/of overmatige toxiciteit.

Ipilimumab wordt toegediend in een dosis van 10 mg/kg IV op dag 1 van cycli 3-6 van de chemotherapie.

Bij afwezigheid van immuungerelateerde ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, zullen volgende onderhoudsdoses van ipilimumab elke 12 weken worden toegediend vanaf week 30 in een dosis van 10 mg/kg tot onaanvaardbare toxiciteit of immuungerelateerde ziekteprogressie.

Tumorbeoordelingen:

Tumorbeoordelingen door middel van CT-scanning van de borstkas, de buik en het bekken worden uitgevoerd bij baseline en op de volgende tijdstippen tot progressie:

Week 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 52 en daarna 12 wekelijks tot progressie volgens zowel RECIST- als immuungerelateerde responscriteria.

Studieduur:

Verwacht wordt dat met de huidige zorgstandaard het onderzoek 24 maanden zal duren om te rekruteren en dat het onderzoek naar verwachting over 3 jaar voltooid zal zijn. Het onderzoek kan echter langer doorgaan als patiënten ipilimumab als onderhoudsbehandeling blijven krijgen, in welk geval het onderzoek 100 dagen na de laatste dosis ipilimumab zal eindigen (wanneer duidelijk is dat de laatste dosis is gegeven) of wanneer alle patiënten zijn overleden.

Veiligheidsbewaking:

Gezien het verschillende veiligheidsprofiel van ipilimumab en carboplatine/etoposide-chemotherapie, wordt geen overlappende toxiciteit verwacht.

Gedurende de hele studie zullen de aard en de ernst van de gemelde bijwerkingen echter nauwlettend worden gevolgd.

Er zal een geplande tussentijdse beoordeling van de veiligheidsmonitoring worden uitgevoerd. Zodra 9 patiënten gedurende ten minste 6 weken met de combinatie zijn behandeld (ook proefpersonen die eerder met de behandeling zijn gestopt vanwege overmatige toxiciteit van chemo-immunotherapie zullen worden overwogen), zal een eerste klinische veiligheidsbeoordeling worden uitgevoerd om eventuele vroege veiligheidssignalen van ipilimumab te identificeren. gegeven in combinatie met carboplatine en etoposide.

Bovendien kan tijdens de proef een beoordeling van de veiligheid worden geactiveerd:

Als meer dan of gelijk aan 40% van de behandelde proefpersonen een toxiciteit ontwikkelt die groter is dan of gelijk is aan Graad 3 en vermoedelijk verband houdt met de onderzoeksgeneesmiddelen; of Als meer dan of gelijk aan 10% van de proefpersonen een onverwachte ipilimumab-gerelateerde toxiciteit ervaart die groter is dan of gelijk is aan Graad 3 toxiciteit die niet kan worden verlicht of onder controle gehouden door gepaste zorg en/of therapie met steroïden en/of infliximab binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling zo'n therapie.

Als reactie op aan ipilimumab gerelateerde sterfgevallen, tenzij toegeschreven aan ziekteprogressie.

In deze omstandigheden zullen de gegevens zorgvuldig worden beoordeeld om de juiste handelwijze te bepalen, waaronder:

Doorgaan zonder wijziging; Ga door met aanpassingen van het studieprotocol. Wijzigingen kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, veranderingen in opname-/uitsluitingscriteria, frequentie van veiligheidsmonitoring, verandering in ipilimumab-dosis en wijzigingen in onderzoeksprocedures; Stop de studie (met voorzieningen voor ordelijke stopzetting in overeenstemming met goed medisch gebruik) onder extreme omstandigheden (bijv. onvoldoende baten-risico-effect van de experimentele behandeling).

De beslissing om de patiëntenopbouw op te schorten terwijl de veiligheidsgegevens worden beoordeeld, wordt al dan niet genomen op basis van de kenmerken van de ernstige bijwerkingen die voortdurend worden gemeld.

Bij de beoordeling zal rekening worden gehouden met het bekende toxiciteitsprofiel voor ipilimumab en voor carboplatine/etoposide, en de mogelijke associatie van immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's) met klinische werkzaamheid.