L'aggiunta di ipilimumab alla chemioterapia con carboplatino ed etoposide per il carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ICE)

Uno studio di fase II sull'aggiunta di ipilimumab alla chemioterapia con carboplatino ed etoposide per il trattamento di prima linea del carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ICE)

Indicazione:

Stadio esteso Carcinoma polmonare a piccole cellule

Obiettivo primario:

È stata stabilita la sopravvivenza libera da progressione a 1 anno in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso trattati con ipilimumab, carboplatino ed etoposide.

Obiettivo secondario:

Valutare la risposta e la tossicità della combinazione di ipilimumab con chemioterapia con carboplatino ed etoposide.

Obiettivi immunologici:

1. Esaminare se ipilimumab stimola una risposta immunitaria umorale agli autoantigeni onco-neuronali

   I risultati della suddetta misurazione degli anticorpi contro gli antigeni onco-neuronali saranno utilizzati per focalizzare l'analisi dei biomarcatori cellulari e identificare i bersagli per valutare le risposte cellulari:

2. Misurare l'effetto di ipilimumab sulle cellule T CD8+ dirette contro gli antigeni onco-neuronali, presumibilmente responsabili dell'attività citotossica desiderata contro le cellule tumorali.
3. Valutare la risposta immunitaria agli antigeni non neuronali in presenza di ipilimumab.

Fondamento logico:

Il carcinoma polmonare a piccole cellule rappresenta circa il 20% di tutte le presentazioni di carcinoma polmonare nel Regno Unito. Di questi circa la metà presenta una malattia estesa, rappresentando complessivamente 4000 nuovi casi all'anno. Sebbene la risposta iniziale alla chemioterapia per questo gruppo di pazienti varia dal 50 al 60% 1, 2, la successiva recidiva è inevitabile e si traduce in una scarsa sopravvivenza con solo il 5% dei pazienti in vita a 2 anni dalla diagnosi.

Nonostante i tentativi di migliorare la chemioterapia convenzionale con platino ed etoposide nel carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso, né la modifica dei farmaci chemioterapici convenzionali, né l'uso di nuove terapie mirate hanno mostrato un maggiore beneficio. È quindi necessario un cambiamento concettuale nella strategia terapeutica e l'immunoterapia è una strada attraente da perseguire.

L'anticorpo anti-CTLA4 può consentire lo sviluppo o l'induzione dell'immunità antitumorale anche in assenza di un antigene tumorale noto e senza vaccinazione antitumorale attiva. La chemioterapia uccide efficacemente le cellule tumorali e rilascia antigeni derivati ​​dal tumore e come tale la somministrazione di anticorpi anti-CTL4 può indurre una risposta immunitaria antitumorale clinicamente utile contro questi antigeni.

Questo studio esaminerà quindi l'aggiunta dell'anticorpo anti-CTLA4 ipilimumab alla chemioterapia convenzionale con carboplatino ed etoposide nel carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso.

Progetto di prova:

Sperimentazione di fase II non randomizzata a stadio singolo

Misura di prova:

I pazienti saranno reclutati in modo che 40 pazienti siano trattati con chemio-immunoterapia. Se 8 o più pazienti sono liberi da progressione a 1 anno, il trattamento sarà considerato efficace e richiederà ulteriori test.

Popolazione di studio:

Tutti i pazienti che hanno acconsentito formeranno la popolazione ITT.

• I pazienti che hanno ricevuto almeno 1 dose di Ipilimumab formeranno la popolazione dell'analisi (N=40).

Regime di dosaggio/Durata del trattamento:

I soggetti riceveranno fino a 6 cicli di chemioterapia con carboplatino ed etoposide in base alla risposta e alla tossicità. Il carboplatino verrà somministrato a una dose di AUC = 6 (calcolata secondo la formula di Calvert utilizzando un calcolo di Cockcroft e Gault della clearance della creatinina) IV, giorno 1.

Etoposide sarà somministrato a 120 mg/m2 IV giorno 1, 100 mg BD PO giorni 2 e 3. Entrambi i farmaci chemioterapici verranno somministrati in un ciclo di 21 giorni (q21) con un massimo di 6 cicli somministrati in base alla risposta, salvo malattia progressiva (RECIST) e/o eccessiva tossicità.

Ipilimumab verrà somministrato alla dose di 10 mg/kg EV il giorno 1 dei cicli 3-6 di chemioterapia.

In assenza di progressione della malattia immuno-correlata o tossicità inaccettabile, le successive dosi di mantenimento di ipilimumab saranno somministrate ogni 12 settimane a partire dalla settimana 30 a una dose di 10 mg/kg fino a tossicità inaccettabile o progressione della malattia immuno-correlata.

Valutazioni del tumore:

Le valutazioni del tumore mediante scansione TC del torace, dell'addome e del bacino verranno eseguite al basale e nei seguenti punti temporali fino alla progressione:

Settimane 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 52 e poi 12 settimanali fino alla progressione secondo i criteri RECIST e di risposta immunitaria.

Durata dello studio:

Si prevede che con l'attuale standard di cura lo studio richiederà 24 mesi per il reclutamento con il completamento dello studio anticipato in 3 anni. Lo studio può tuttavia continuare più a lungo se i pazienti continuano a ricevere ipilimumab di mantenimento, nel qual caso lo studio terminerà 100 giorni dopo l'ultima dose di ipilimumab (quando sarà chiaro che l'ultima dose è stata somministrata) o quando tutti i pazienti saranno deceduti.

Monitoraggio della sicurezza:

Dato il diverso profilo di sicurezza della chemioterapia con ipilimumab e carboplatino/etoposide, non si prevede alcuna sovrapposizione di tossicità.

Tuttavia, durante tutta la sperimentazione, ci sarà un attento monitoraggio della natura e della gravità degli eventi avversi segnalati su base continuativa.

Verrà eseguita una valutazione intermedia pianificata del monitoraggio della sicurezza. Una volta che 9 pazienti saranno stati trattati con la combinazione per almeno 6 settimane (saranno presi in considerazione anche i soggetti che hanno interrotto il trattamento prima a causa dell'eccessiva tossicità della chemio-immunoterapia), verrà eseguita una prima valutazione clinica della sicurezza per identificare eventuali segnali precoci di sicurezza da ipilimumab somministrato in combinazione con carboplatino ed etoposide.

Inoltre, durante lo studio può essere avviata una revisione della sicurezza:

Se maggiore o uguale al 40% dei soggetti trattati sviluppa una tossicità maggiore o uguale a Grado 3 ritenuta correlata ai farmaci in studio; oppure Se un numero maggiore o uguale al 10% dei soggetti presenta una tossicità inaspettata correlata a ipilimumab maggiore o uguale a Grado 3 che non può essere alleviata o controllata da cure appropriate e/o terapia con steroidi e/o infliximab entro 14 giorni dall'inizio del trattamento tale terapia.

In risposta a qualsiasi decesso correlato a ipilimumab, a meno che non sia attribuito alla progressione della malattia.

In queste circostanze i dati saranno attentamente esaminati per determinare la linea di condotta appropriata, che potrebbe includere:

Continua senza modifiche; Continuare con le modifiche del protocollo di studio. Le modifiche possono includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, modifiche nei criteri di inclusione/esclusione, frequenza del monitoraggio della sicurezza, modifica della dose di ipilimumab e alterazioni nelle procedure dello studio; Interrompere lo studio (con disposizioni per l'interruzione ordinata in conformità con la buona pratica medica) in circostanze estreme (ad esempio, insufficiente effetto beneficio-rischio del trattamento sperimentale).

La decisione di sospendere l'accredito del paziente durante la revisione dei dati sulla sicurezza sarà presa o meno, in base alle caratteristiche degli eventi avversi gravi segnalati su base continuativa.

La revisione terrà conto del profilo di tossicità noto per ipilimumab e per carboplatino/etoposide e la potenziale associazione di eventi avversi immuno-correlati (irAE) con l'efficacia clinica.