Tilsetning av ipilimumab til karboplatin og etoposid kjemoterapi for småcellet lungekreft i omfattende stadium (ICE)

En fase II-studie av tillegg av Ipilimumab til Carboplatin og Etoposid kjemoterapi for førstelinjebehandling av omfattende småcellet lungekreft (ICE)

Indikasjon:

Omfattende stadium Småcellet lungekreft

Hovedmål:

For å etablere progresjonsfri overlevelse ved 1 år hos pasienter med omfattende stadium av småcellet lungekreft behandlet med ipilimumab, karboplatin og etoposid.

Sekundært mål:

For å vurdere respons på og toksisitet av kombinasjonen av ipilimumab med karboplatin og etoposid kjemoterapi.

Immunologiske mål:

1. For å undersøke om ipilimumab stimulerer en humoral immunrespons mot onko-nevronale selvantigener

   Resultatene fra målingen ovenfor av antistoffer mot onco-nevronale antigener vil bli brukt til å fokusere den cellulære biomarkøranalysen og identifisere mål for å vurdere cellulære responser:

2. For å måle effekten av ipilimumab på CD8+ T-celler rettet mot onco-nevronale antigener, antatt å være ansvarlig for ønsket cytotoksisk aktivitet mot kreftceller.
3. For å evaluere immunresponsen mot ikke-nevronale antigener i nærvær av ipilimumab.

Begrunnelse:

Småcellet lungekreft står for rundt 20 % av all lungekreftpresentasjon i Storbritannia. Av disse har omtrent halvparten omfattende sykdom, totalt sett som representerer 4000 nye tilfeller årlig. Selv om initial respons på kjemoterapi for denne gruppen pasienter varierer fra 50-60 % 1, 2, er påfølgende tilbakefall uunngåelig og resulterer i dårlig overlevelse med bare 5 % av pasientene i live 2 år fra diagnosen.

Til tross for forsøk på å forbedre konvensjonell kjemoterapi med platina og etoposid i omfattende småcellet lungekreft, har verken modifikasjon av konvensjonelle kjemoterapeutiske legemidler eller bruk av ny målrettet terapi vist en økt fordel. En konseptuell endring i terapeutisk strategi er derfor nødvendig, og immunterapi er en attraktiv vei å forfølge.

Anti-CTLA4-antistoff kan tillate utvikling eller induksjon av antitumorimmunitet selv i fravær av et kjent tumorantigen og uten aktiv antitumorvaksinasjon. Kjemoterapi dreper effektivt tumorceller og frigjør tumoravledede antigener, og som sådan kan administrering av anti-CTL4-antistoff indusere en klinisk nyttig antitumorimmunrespons mot disse antigenene.

Denne studien vil derfor undersøke tillegget av anti-CTLA4-antistoffet ipilimumab til konvensjonell karboplatin- og etoposid-kjemoterapi ved omfattende småcellet lungekreft.

Prøvedesign:

Enkeltrinns ikke-randomisert fase II studie

Eksempelstørrelse:

Pasientene skal rekrutteres slik at 40 pasienter behandles med kjemo-immunterapi. Hvis 8 eller flere pasienter er progresjonsfrie etter 1 år, vil behandlingen anses å være vellykket og krever ytterligere testing.

Studiepopulasjon:

Alle pasienter som samtykker vil utgjøre ITT-populasjonen.

• Pasienter som har fått minst 1 dose Ipilimumab vil utgjøre analysepopulasjonen (N=40).

Doseringsregime/Behandlingsvarighet:

Pasienter vil motta opptil 6 sykluser med karboplatin og etoposid kjemoterapi i henhold til respons og toksisitet. Karboplatin vil bli administrert i en dose på AUC = 6 (beregnet i henhold til Calvert-formelen ved å bruke en Cockcroft og Gault-beregning av kreatininclearance) IV, dag 1.

Etoposid vil bli administrert ved 120 mg/m2 IV dag 1, 100 mg BD PO dag 2 og 3. Begge kjemoterapimedikamenter vil bli levert som en 21-dagers syklus (q21) med opptil maksimalt 6 sykluser levert i henhold til respons med mindre progressiv sykdom (RECIST) og eller overdreven toksisitet.

Ipilimumab vil bli administrert i en dose på 10 mg/kg IV på dag 1 av syklus 3-6 med kjemoterapi.

I fravær av immunrelatert sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet, vil påfølgende vedlikeholdsdoser av ipilimumab gis hver 12. uke fra uke 30 med en dose på 10 mg/kg inntil uakseptabel toksisitet eller immunrelatert sykdomsprogresjon.

Tumorvurderinger:

Tumorvurderinger ved CT-skanning av bryst, mage og bekken vil bli utført ved baseline og følgende tidspunkt frem til progresjon:

Uke 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 52 og deretter 12 ukentlig til progresjon etter både RECIST og immunrelaterte responskriterier.

Studiets varighet:

Det forventes at med den nåværende omsorgsstandarden vil forsøket ta 24 måneder å rekruttere med ferdigstillelse av forsøket forventet om 3 år. Studien kan imidlertid fortsette lenger hvis pasienter fortsetter å motta vedlikeholds-ipilimumab, i så fall vil studien avsluttes 100 dager etter siste dose av ipilimumab (når det er klart at siste dose er gitt) eller når alle pasientene er døde.

Sikkerhetsovervåking:

Gitt den forskjellige sikkerhetsprofilen til ipilimumab og karboplatin/etoposid kjemoterapi, forventes ingen overlappende toksisitet.

Gjennom hele forsøket vil det imidlertid være en tett overvåking av arten og alvorlighetsgraden av bivirkningene som rapporteres fortløpende.

Det vil bli utført en planlagt midlertidig sikkerhetsovervåkingsvurdering. Når 9 pasienter har blitt behandlet med kombinasjonen i minst 6 uker (pasienter som har avbrutt behandlingen tidligere på grunn av overdreven toksisitet av kjemo-immunterapi vil også bli vurdert), vil en første klinisk sikkerhetsvurdering bli utført for å identifisere eventuelle tidlige sikkerhetssignaler fra ipilimumab gitt i kombinasjon med karboplatin og etoposid.

I tillegg kan en gjennomgang av sikkerheten utløses gjennom hele forsøket:

Hvis mer enn eller lik 40 % av pasientene som behandles utvikler en toksisitet som er større enn eller lik grad 3 som antas å være relatert til studiemedikamentene; eller Hvis mer enn eller lik 10 % av forsøkspersonene opplever en uventet ipilimumab-relatert større enn eller lik grad 3 toksisitet som ikke kan lindres eller kontrolleres med passende omsorg og/eller steroid- og/eller infliksimabbehandling innen 14 dager etter oppstart av slik terapi.

Som svar på eventuelle ipilimumab-relaterte dødsfall med mindre det tilskrives sykdomsprogresjon.

Under disse omstendighetene vil dataene bli nøye gjennomgått for å bestemme passende handlingsmåte, som kan omfatte:

Fortsett uten endringer; Fortsett med modifikasjoner av studieprotokollen. Modifikasjoner kan omfatte, men er ikke begrenset til, endringer i inklusjons-/eksklusjonskriterier, hyppighet av sikkerhetsovervåking, endring i ipilimumab-dose og endringer i studieprosedyrer; Avbryt studien (med bestemmelser om ordnet seponering i henhold til god medisinsk praksis) under ekstreme omstendigheter (f.eks. utilstrekkelig nytte-til-risiko-effekt av den eksperimentelle behandlingen).

Beslutningen om å sette pasientakkumulering på vent mens sikkerhetsdata gjennomgås vil bli tatt eller ikke, basert på karakteristika for de alvorlige bivirkningene som rapporteres fortløpende.

Gjennomgangen vil ta hensyn til den kjente toksisitetsprofilen for ipilimumab og for karboplatin/etoposid, og den potensielle assosiasjonen mellom immunrelaterte bivirkninger (irAE) med klinisk effekt.