Dodanie ipilimumabu do chemioterapii karboplatyną i etopozydem w przypadku rozległego stadium drobnokomórkowego raka płuca (ICE)

Badanie fazy II dotyczące dodania ipilimumabu do chemioterapii karboplatyną i etopozydem w leczeniu pierwszego rzutu rozległego stadium drobnokomórkowego raka płuca (ICE)

Wskazanie:

Rozległy etap Drobnokomórkowy rak płuca

Podstawowy cel:

Ustalenie przeżycia wolnego od progresji po 1 roku u pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w stadium zaawansowania leczonych ipilimumabem, karboplatyną i etopozydem.

Cel drugorzędny:

Ocena odpowiedzi i toksyczności skojarzenia ipilimumabu z chemioterapią karboplatyną i etopozydem.

Cele immunologiczne:

1. Zbadanie, czy ipilimumab stymuluje humoralną odpowiedź immunologiczną na autoantygeny onko-neuronalne

   Wyniki powyższego pomiaru przeciwciał przeciwko antygenom onko-neuronalnym zostaną wykorzystane do ukierunkowania analizy biomarkerów komórkowych i identyfikacji celów w celu oceny odpowiedzi komórkowych:

2. Zmierzenie wpływu ipilimumabu na limfocyty T CD8+ skierowane przeciwko antygenom onko-neuronalnym, przypuszczalnie odpowiedzialnym za pożądaną aktywność cytotoksyczną przeciwko komórkom nowotworowym.
3. Ocena odpowiedzi immunologicznej na antygeny nieneuronalne w obecności ipilimumabu.

Racjonalne uzasadnienie:

Drobnokomórkowy rak płuca stanowi około 20% wszystkich przypadków raka płuca w Wielkiej Brytanii. Spośród nich około połowa ma rozległą chorobę, co łącznie odpowiada 4000 nowych przypadków rocznie. Chociaż początkowa odpowiedź na chemioterapię w tej grupie pacjentów waha się od 50-60% 1, 2, późniejszy nawrót jest nieunikniony i skutkuje słabym przeżyciem, gdyż tylko 5% pacjentów żyje po 2 latach od rozpoznania.

Pomimo prób poprawy konwencjonalnej chemioterapii platyną i etopozydem w rozległym stadium drobnokomórkowego raka płuca, ani modyfikacja konwencjonalnych leków chemioterapeutycznych, ani zastosowanie nowej terapii celowanej nie wykazały zwiększonej korzyści. Konieczna jest zatem koncepcyjna zmiana strategii terapeutycznej, a immunoterapia jest atrakcyjną drogą do realizacji.

Przeciwciało anty-CTLA4 może umożliwiać rozwój lub indukcję odporności przeciwnowotworowej nawet przy braku znanego antygenu nowotworowego i bez aktywnego szczepienia przeciwnowotworowego. Chemioterapia skutecznie zabija komórki nowotworowe i uwalnia antygeny pochodzące z nowotworu i jako takie podanie przeciwciała anty-CTL4 może indukować użyteczną klinicznie przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną przeciwko tym antygenom.

Ta próba będzie zatem badać dodanie przeciwciała anty-CTLA4 ipilimumabu do konwencjonalnej chemioterapii karboplatyną i etopozydem w rozległym stadium drobnokomórkowego raka płuca.

Projekt próbny:

Jednoetapowe nierandomizowane badanie fazy II

Wielkość próbki:

Pacjenci zostaną zrekrutowani tak, aby chemio-immunoterapii poddano 40 pacjentów. Jeśli 8 lub więcej pacjentów nie ma progresji po 1 roku, leczenie zostanie uznane za skuteczne i wymaga dalszych badań.

Badana populacja:

Wszyscy pacjenci, którzy wyrazili zgodę, utworzą populację ITT.

• Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę ipilimumabu, utworzą populację do analizy (N=40).

Schemat dawkowania/czas trwania leczenia:

Pacjenci otrzymają do 6 cykli chemioterapii karboplatyną i etopozydem w zależności od odpowiedzi i toksyczności. Karboplatyna będzie podawana w dawce AUC = 6 (obliczonej zgodnie ze wzorem Calverta przy użyciu obliczenia klirensu kreatyniny metodą Cockcrofta i Gaulta) IV, dzień 1.

Etopozyd będzie podawany w dawce 120 mg/m2 dożylnie w dniu 1, 100 mg BD PO w dniach 2 i 3. Oba leki stosowane w chemioterapii będą podawane w cyklach 21-dniowych (q21) z maksymalnie 6 cyklami dostarczanymi w zależności od odpowiedzi, chyba że wystąpi postęp choroby (RECIST) i/lub nadmierna toksyczność.

Ipilimumab będzie podawany w dawce 10 mg/kg dożylnie w 1. dniu cykli 3-6 chemioterapii.

W przypadku braku progresji choroby o podłożu immunologicznym lub niedopuszczalnej toksyczności, kolejne dawki podtrzymujące ipilimumabu będą podawane co 12 tygodni, począwszy od 30. tygodnia, w dawce 10 mg/kg mc., aż do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności lub progresji choroby o podłożu immunologicznym.

Ocena guza:

Ocena guza za pomocą tomografii komputerowej klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy zostanie przeprowadzona na początku badania i w następujących punktach czasowych, aż do wystąpienia progresji:

Tygodnie 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 52, a następnie 12 co tydzień, aż do progresji zarówno według RECIST, jak i kryteriów odpowiedzi immunologicznej.

Czas trwania nauki:

Oczekuje się, że przy obecnym standardzie opieki rekrutacja do badania potrwa 24 miesiące, a zakończenie badania przewidywane jest za 3 lata. Badanie może jednak trwać dłużej, jeśli pacjenci kontynuują leczenie podtrzymujące ipilimumabem. W takim przypadku badanie zakończy się 100 dni po przyjęciu ostatniej dawki ipilimumabu (kiedy jest jasne, że ostatnia dawka została podana) lub gdy wszyscy pacjenci umrą.

Monitorowanie bezpieczeństwa:

Biorąc pod uwagę różne profile bezpieczeństwa chemioterapii ipilimumabem i karboplatyną/etopozydem, nie oczekuje się nakładania się toksyczności.

Jednak przez cały czas trwania badania będzie na bieżąco ściśle monitorowany charakter i nasilenie zgłaszanych zdarzeń niepożądanych.

Zostanie przeprowadzona planowana tymczasowa ocena monitorowania bezpieczeństwa. Gdy 9 pacjentów będzie leczonych skojarzeniem przez co najmniej 6 tygodni (uwzględni się również pacjentów, którzy przerwali leczenie wcześniej z powodu nadmiernej toksyczności chemioimmunoterapii), zostanie przeprowadzona pierwsza ocena bezpieczeństwa klinicznego w celu zidentyfikowania wszelkich wczesnych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania ipilimumabu podawany w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem.

Ponadto w trakcie badania może zostać uruchomiony przegląd bezpieczeństwa:

Jeśli u co najmniej 40% leczonych pacjentów rozwinie się toksyczność większa lub równa Stopniu 3, uważana za związaną z badanymi lekami; lub Jeśli u co najmniej 10% pacjentów wystąpi nieoczekiwana toksyczność stopnia co najmniej 3 związana z ipilimumabem, której nie można złagodzić ani kontrolować za pomocą odpowiedniego leczenia i (lub) leczenia steroidami i (lub) infliksymabem w ciągu 14 dni od rozpoczęcia taka terapia.

W odpowiedzi na wszelkie zgony związane z ipilimumabem, chyba że przypisano je progresji choroby.

W takich okolicznościach dane zostaną dokładnie sprawdzone w celu ustalenia odpowiedniego sposobu działania, który może obejmować:

Kontynuuj bez modyfikacji; Kontynuuj modyfikacje protokołu badania. Modyfikacje mogą obejmować między innymi zmiany kryteriów włączenia/wyłączenia, częstotliwości monitorowania bezpieczeństwa, zmianę dawki ipilimumabu oraz zmiany w procedurach badania; Przerwać badanie (z możliwością uporządkowanego przerwania zgodnie z dobrą praktyką medyczną) w ekstremalnych okolicznościach (np. niewystarczający stosunek korzyści do ryzyka leczenia eksperymentalnego).

Decyzja o wstrzymaniu naliczania pacjentów podczas przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa zostanie podjęta lub nie, na podstawie charakterystyki poważnych zdarzeń niepożądanych zgłaszanych na bieżąco.

W przeglądzie uwzględniony zostanie znany profil toksyczności ipilimumabu i karboplatyny/etopozydu oraz potencjalny związek zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego (irAE) ze skutecznością kliniczną.