Ipilimumabin lisääminen karboplatiinin ja etoposidin kemoterapiaan laaja-alaisen pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa (ICE)

Vaiheen II tutkimus ipilimumabin lisäämisestä karboplatiinin ja etoposidin kemoterapiaan laajan vaiheen pienisoluisen keuhkosyövän (ICE) ensilinjan hoitoon

Indikaatio:

Laaja-asteinen pienisoluinen keuhkosyöpä

Ensisijainen tavoite:

Selvitetään ipilimumabilla, karboplatiinilla ja etoposidilla hoidettujen potilaiden etenemisvapaa eloonjääminen 1 vuoden kohdalla.

Toissijainen tavoite:

Ipilimumabin ja karboplatiinin ja etoposidin kemoterapian yhdistelmän vasteen ja toksisuuden arvioimiseksi.

Immunologiset tavoitteet:

1. Tutkia, stimuloiko ipilimumabi humoraalista immuunivastetta onkohermosolujen oma-antigeeneille

   Yllä olevan onko-neuronaalisten antigeenien vasta-aineiden mittauksen tuloksia käytetään solujen biomarkkerianalyysin keskittämiseen ja kohteiden tunnistamiseen soluvasteiden arvioimiseksi:

2. Ipilimumabin vaikutuksen mittaamiseksi CD8+ T-soluihin, jotka on suunnattu onko-neuronaalisia antigeenejä vastaan, joiden oletettiin olevan vastuussa halutusta sytotoksisesta aktiivisuudesta syöpäsoluja vastaan.
3. Arvioida immuunivastetta ei-neuronaalisille antigeeneille ipilimumabin läsnä ollessa.

Perustelut:

Pienisoluinen keuhkosyöpä muodostaa noin 20 prosenttia kaikista keuhkosyövistä Isossa-Britanniassa. Näistä noin puolella on laaja-alainen sairaus, mikä edustaa yhteensä 4000 uutta tapausta vuosittain. Vaikka tämän potilasryhmän ensimmäinen vaste kemoterapiaan on 50-60 % 1, 2, myöhempi uusiutuminen on väistämätöntä ja johtaa huonoon eloonjäämiseen, sillä vain 5 % potilaista on elossa 2 vuoden kuluttua diagnoosista.

Huolimatta yrityksistä parantaa perinteistä kemoterapiaa platinalla ja etoposidilla laajan vaiheen pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa, tavanomaisten kemoterapeuttisten lääkkeiden modifioinnit tai uuden kohdennetun hoidon käyttö eivät ole osoittaneet lisääntynyttä hyötyä. Siksi terapeuttiseen strategiaan tarvitaan käsitteellinen muutos, ja immunoterapia on houkutteleva keino jatkaa.

Anti-CTLA4-vasta-aine voi mahdollistaa kasvainvastaisen immuniteetin kehittymisen tai indusoinnin jopa ilman tunnettua kasvainantigeenia ja ilman aktiivista kasvainvastaista rokotusta. Kemoterapia tappaa tehokkaasti kasvainsoluja ja vapauttaa kasvaimesta peräisin olevia antigeenejä, ja sellaisenaan anti-CTL4-vasta-aineen antaminen voi indusoida kliinisesti käyttökelpoisen kasvaimen vastaisen immuunivasteen näitä antigeenejä vastaan.

Tästä syystä tämä tutkimus tutkii anti-CTLA4-vasta-aineen ipilimumabin lisäämistä tavanomaiseen karboplatiini- ja etoposidi-kemoterapiaan laaja-alaisessa pienisoluisessa keuhkosyövässä.

Kokeilusuunnittelu:

Yksivaiheinen ei-satunnaistettu vaiheen II koe

Otoskoko:

Potilaita rekrytoidaan siten, että 40 potilasta saa kemoimmunoterapiaa. Jos kahdeksalla tai useammalla potilaalla on taudin etenemisvapaa vuoden kuluttua, hoidon katsotaan onnistuneen ja vaatii lisätutkimuksia.

Tutkimusväestö:

Kaikki suostumuksensa antaneet potilaat muodostavat ITT-populaation.

• Potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhden ipilimumabiannoksen, muodostavat analyysipopulaation (N=40).

Annostusohjelma/hoidon kesto:

Koehenkilöt saavat jopa 6 karboplatiini- ja etoposidi-kemoterapiasykliä vasteen ja toksisuuden mukaan. Karboplatiinia annetaan annoksena AUC = 6 (laskettu Calvertin kaavan mukaan käyttämällä Cockcroftin ja Gaultin kreatiniinipuhdistumalaskelmaa) IV, päivä 1.

Etoposidia annetaan 120 mg/m2 IV päivänä 1, 100 mg BD PO päivinä 2 ja 3. Molemmat kemoterapialääkkeet annetaan 21 päivän syklinä (q21) ja enintään 6 sykliä vasteen mukaan, paitsi jos kyseessä on etenevä sairaus (RECIST) ja/tai liiallinen toksisuus.

Ipilimumabia annetaan annoksena 10 mg/kg IV kemoterapiajaksojen 3-6 ensimmäisenä päivänä.

Jos taudin immuunijärjestelmään liittyvää etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta ei esiinny, seuraavat ipilimumabin ylläpitoannokset annetaan 12 viikon välein alkaen viikosta 30 annoksella 10 mg/kg, kunnes myrkyllisyys tai immuunijärjestelmään liittyvä sairaus etenee.

Kasvainarvioinnit:

Tuumoriarvioinnit rinnan, vatsan ja lantion TT-skannauksella tehdään lähtötilanteessa ja seuraavina ajankohtina etenemiseen asti:

Viikot 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 52 ja sitten 12 viikoittain, kunnes eteneminen tapahtuu sekä RECIST- että immuunivastekriteerien mukaan.

Opintojen kesto:

Nykyisellä hoitotasolla kokeen rekrytointi kestää 24 kuukautta ja sen odotetaan valmistuvan 3 vuoden kuluttua. Tutkimus voi kuitenkin jatkua pidempään, jos potilaat jatkavat ipilimumabin ylläpitohoitoa, jolloin tutkimus päättyy 100 päivää viimeisen ipilimumabiannoksen jälkeen (kun on selvää, että viimeinen annos on annettu) tai kun kaikki potilaat ovat kuolleet.

Turvallisuusvalvonta:

Ottaen huomioon ipilimumabin ja karboplatiini/etoposidi-kemoterapian erilaiset turvallisuusprofiilit, päällekkäistä toksisuutta ei ole odotettavissa.

Kuitenkin koko kokeen ajan seurataan tarkasti raportoitujen haittatapahtumien luonnetta ja vakavuutta jatkuvasti.

Suoritetaan suunniteltu väliaikainen turvallisuusseurantaarviointi. Kun yhdeksää potilasta on hoidettu yhdistelmällä vähintään 6 viikon ajan (potilaat, jotka lopettivat hoidon aikaisemmin kemoimmunoterapian liiallisen toksisuuden vuoksi, otetaan huomioon), suoritetaan ensimmäinen kliininen turvallisuusarviointi ipilimumabin varhaisten turvallisuussignaalien tunnistamiseksi. annetaan yhdessä karboplatiinin ja etoposidin kanssa.

Lisäksi turvallisuustarkistus voidaan käynnistää koko kokeen ajan:

Jos vähintään 40 %:lle hoidetuista koehenkilöistä kehittyy suurempi tai yhtä suuri asteen 3 toksisuus, jonka uskotaan liittyvän tutkimuslääkkeisiin; tai jos suurempi tai yhtä suuri kuin 10 % koehenkilöistä kokee odottamatonta ipilimumabiin liittyvää myrkyllisyyttä, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin asteen 3 toksisuus, jota ei voida lievittää tai hallita asianmukaisella hoidolla ja/tai steroidi- ja/tai infliksimabihoidolla 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta. sellaista terapiaa.

Vasteena ipilimumabiin liittyviin kuolemantapauksiin, ellei se johdu taudin etenemisestä.

Näissä olosuhteissa tiedot tarkistetaan huolellisesti sopivan toiminnan määrittämiseksi, joka voi sisältää:

Jatka ilman muutoksia; Jatka tutkimusprotokollan muutoksilla. Muutokset voivat sisältää, mutta ei rajoittuen, muutokset sisällyttämis-/poissulkemiskriteereihin, turvallisuusseurannan tiheyteen, ipilimumabiannoksen muutos ja muutokset tutkimusmenetelmissä; Tutkimus on keskeytettävä (suunniteltu säännöllinen keskeyttäminen hyvän lääketieteellisen käytännön mukaisesti) äärimmäisissä olosuhteissa (esim. kokeellisen hoidon riittämätön hyöty-riskisuhde).

Päätös potilaskertymän keskeyttämisestä turvallisuustietojen tarkistamisen aikana tehdään vai ei, jatkuvasti raportoitujen vakavien haittatapahtumien ominaisuuksien perusteella.

Katsauksessa otetaan huomioon ipilimumabin ja karboplatiinin/etoposidin tunnettu toksisuusprofiili sekä immuunijärjestelmään liittyvien haittavaikutusten (irAE) mahdollinen yhteys kliiniseen tehokkuuteen.