Shigella Sonnel O-SPC/rBRU コンジュゲートワクチン

このシゲラ ソンネイ O-SP コア結合ワクチンの有効成分は、S. ソンネイ LPS のフラグメントで構成される糖タンパク質結合体です。 糖成分は、O-SP の平均 3.5 反復単位と LPS のコア領域 (O-SPC) で構成されます。 O-SPC は、クロストリジウム ディフィシルの組み換え非毒性エキソプロテイン B に共有結合しています。

研究のこの段階の目的は、このワクチンが安全で、成人の細菌性赤痢に対する IgG 抗体型特異的免疫を誘導できるかどうかを判断することです。 全体的な目的は、このワクチンが全長 O-SP で作製された以前の実験的ワクチンよりも高いレベルの IgG 抗体を誘発できるかどうかを判断することであり、3 歳以上の子供で 70% 以上の有効性が示されており、型を誘発する-年少の子供の細菌性赤痢に対する特異的免疫。

18～49 歳の健康な成人 60 人がイスラエルで募集されます。 ボランティアはランダムにワクチン接種を受けます。 10 または 25 マイクログラムの治験用結合ワクチンの注射。 局所および全身反応は30分で観察され、ボランティアは、体温を測り、注射部位の赤みと腫れを調べ、ワクチン接種後6時間、毎日、7日間質問票に記入するように指示されます。 ボランティアは、注射後 24 時間または 48 時間、および希望するときにいつでも診療所を訪れます。 研究は、5人のボランティアに10ugの用量を注射して開始し、その後、重篤な副作用が起こらなければ、5人のボランティアに25ugの用量を注射する。 いずれかのグループの 5 人のボランティアのうちの 1 人に重度の副作用が発生した場合、さらに 5 人にその用量を注射します。 重篤な副作用がなければ、研究は続行されます。 もう 1 つ重度の反応が見られた場合、研究は中止され、IRB と FDA によって再評価されます。

ワクチン誘発抗体は、予防接種の 1 か月後および 6 か月後に測定され、以前の S. sonnei コンジュゲート ワクチンによって誘発されたものと比較されます。

LPS の O 特異的多糖ドメインに対する血清 IgG 抗体の臨界レベルが、S. sonnei および他の赤痢菌に対する型特異的免疫を付与するという一連の証拠があります。

1. 細菌性赤痢は、生後 4 ～ 6 か月までの乳児ではめったに観察されません。 これに対する最も明白な説明は、母体由来の血清 IgG がこの免疫を提供するということです。
2. 多くの場合、同種の細菌ではなく、非病原性の交差反応性腸内細菌によって誘導される IgG 抗 LPS 抗体の加齢に伴う発生があります。
3. 発生率、罹患率、および死亡率が最も高いのは、母体由来の血清抗 O-SP が弱まり、自然由来の抗体がまだ出現していない生後 6 か月から 6 歳の間に発生します。
4. S. sonnei-rEPA コンジュゲートを 1 回注射すると、イスラエル国防軍兵士の赤痢に対する有意な保護が示されました。 細菌性赤痢を発症したワクチン接種者は、相同LPSに対する血清IgG応答がそうでない者よりも有意に低いことを示した.コンジュゲートワクチンによって誘導された高い抗体レベルは、血清IgG抗LPSレベルとS. sonnei感染に対する免疫との間に正の相関があることを示している。
5. 安全性と加齢に伴う免疫原性を示した第 1 相および第 2 相研究に続いて、S. sonnei および S. flexneri 2a 型 O 特異的多糖 (O-SP) タンパク質コンジュゲートの二重盲式無作為化およびワクチン制御第 3 相評価が行われました。イスラエルの 1 歳から 4 歳を対象に実施。

S. sonnei コンジュゲートのレシピエントでは、3 ～ 4 歳のレシピエントで 71.1% の有効性が示されましたが、S. flexneri 2a のレシピエントでは有効性が示されませんでした。 1～3歳児では、いずれのワクチンも統計的に有意な有効性はありませんでした。 血清 IgG 抗 O-SP のレベルは、子供たちが受けたワクチンに応じて上昇しましたが、G.M.最後の注射から数か月後、レベルは急速に低下しました。 私たちの解釈は、赤痢菌コンジュゲートの加齢に伴う有効性は、コンジュゲートによって誘導される O-SP 抗体レベルによるものであるというものです。 したがって、コンジュゲートの免疫原性を高めて、S. sonnei O-SP によって保護されることが示されているイスラエル兵の抗体レベルに近づける方法を開発しました。

低分子量の O-SP-コア (O-SPC) フラグメントを S. sonnei LPS から分離し、その還元末端を担体タンパク質に結合させました。 O-SPC コンジュゲートは、S. sonnei サッカリドの還元末端の末端 Kdo 残基と担体に結合したアミノオキシ リンカーとの間にオキシム結合を使用しました。 カップリング反応は、中性pHおよび室温で行った。 担体タンパク質は、変異体の非毒性クロストリジウム ディフィシル外毒素 B でした。この新しい S. sonnei O-SPC コンジュゲートによって若い異系交配マウスに誘導された IgG 抗体レベルは、O-SP コンジュゲートによって誘発されたものよりも有意に高かった。