Shigella Sonnel O-SPC/rBRU konjugatvaccine

Den aktive ingrediens i denne Shigella sonnei O-SP-kerne konjugatvaccine er et saccharid-proteinkonjugat sammensat af et fragment af S. sonnei LPS. Saccharidkomponenten består af et gennemsnit på 3,5 gentagelsesenheder af O-SP plus kerneregionen af ​​LPS (O-SPC). O-SPC er kovalent bundet til det rekombinante ikke-toksiske exoprotein B fra Clostridium difficile.

Formålet med denne fase af undersøgelsen er at bestemme, om denne vaccine er sikker og kan inducere IgG-antistoftypespecifik immunitet mod shigellose hos voksne. Det overordnede mål er at bestemme, om denne vaccine kan fremkalde højere niveauer af IgG-antistof end de tidligere eksperimentelle vacciner fremstillet med fuldlængde O-SP, vist at være >70 % effektiv i større end eller lig med 3-årige børn, for at inducere type -specifik immunitet mod shigellose hos yngre børn.

Tres 18-49 år gamle raske voksne vil blive rekrutteret i Israel. Frivillige vil blive vaccineret tilfældigt med en i.m. injektion af 10 eller 25 mikrogram af undersøgelseskonjugatvaccinen. Lokale og systemiske reaktioner vil blive observeret efter 30 minutter, og de frivillige vil blive instrueret i at tage deres temperatur og undersøge injektionsstedet for rødme og hævelse og udfylde et spørgeskema kl. 6 timer og dagligt i 7 dage efter vaccination. De frivillige vil besøge klinikken 24 eller 48 timer efter injektionen, og når som helst de anmoder om det. Undersøgelsen vil begynde med 5 frivillige injiceret med 10 ug dosis, der skal følges, hvis der ikke opstår alvorlige bivirkninger, af 5 frivillige injiceret med 25 ug dosis. Hvis der opstår en alvorlig bivirkning hos 1 af de 5 frivillige i en af ​​grupperne, vil yderligere 5 blive injiceret med den dosis. Hvis der ikke er alvorlige bivirkninger, vil undersøgelsen fortsætte. Hvis der er en mere alvorlig reaktion, vil undersøgelsen blive standset og revurderet af IRB og FDA.

Vaccine-inducerede antistoffer vil blive målt 1 og 6 måneder efter immunisering og sammenlignet med dem fremkaldt af vores tidligere S. sonnei-konjugatvacciner.

Der er en mængde beviser for, at et kritisk niveau af serum-IgG-antistof til det O-specifikke polysacchariddomæne af LPS giver typespecifik immunitet til S. sonnei såvel som til andre Shigella:

1. Shigellose ses sjældent hos spædbørn op til 4-6 måneders alderen. Den mest indlysende forklaring på dette er, at moderligt afledt serum IgG giver denne immunitet;
2. Der er en aldersrelateret udvikling af IgG anti-LPS antistoffer, som i mange tilfælde ikke induceres af de homologe bakterier, men af ​​ikke-patogene krydsreagerende enteriske bakterier;
3. Den højeste forekomst, morbiditet og mortalitet forekommer i alderen 6 måneder til 6 år, når det moderligt afledte serum anti-O-SP er aftaget, og de naturligt afledte antistoffer endnu ikke er dukket op;
4. Én injektion af et S. sonnei-rEPA-konjugat viste betydelig beskyttelse mod shigellose hos israelske forsvarsstyrkers soldater. Vaccinerede, som udviklede shigellose, viste signifikant lavere serum-IgG-reaktioner på den homologe LPS, end de, der ikke gjorde. Det høje antistofniveau induceret af konjugatvaccinen indikerer den positive korrelation mellem serum-IgG-anti-LPS-niveauer og immunitet mod S. sonnei-infektion;
5. Efter fase 1- og fase 2-studier, der viste sikkerhed og aldersrelateret immunogenicitet, blev en dobbeltblindet randomiseret og vaccinekontrolleret fase 3-evaluering af S. sonnei og S. flexneri type 2a O-specifikke polysaccharid (O-SP) proteinkonjugater. foretaget blandt 1-4-årige i Israel.

For modtagere af S. sonnei-konjugatet blev 71,1 % effektivitet vist blandt 3-4-årige modtagere, ingen effekt blev vist for modtagere af S. flexneri 2a. Der var ingen statistisk signifikant effekt for nogen af ​​vaccinerne hos de 1-3-årige. Niveauer af serum IgG anti-O-SP var forhøjet i henhold til den vaccine, børnene modtog, men G.M. niveauerne faldt hurtigt flere måneder efter den sidste injektion. Vores fortolkning er, at den aldersrelaterede effekt af Shigella-konjugaterne skyldtes de konjugat-inducerede O-SP-antistofniveauer. I overensstemmelse hermed har vi udviklet en metode til at øge immunogeniciteten af ​​konjugaterne for at nærme os antistofniveauerne hos israelske soldater, der er vist at være beskyttet af vores S. sonnei O-SP.

Lavmolekylære O-SP-kerne (O-SPC) fragmenter blev isoleret fra S. sonnei LPS og bundet af deres reducerende ender til bærerproteinet. O-SPC-konjugaterne anvendte oximbindinger mellem de terminale Kdo-rester ved de reducerende ender af S. sonnei-sacchariderne og aminooxylinkere bundet til bæreren. Koblingsreaktionen blev udført ved neutral pH og stuetemperatur. Bærerproteinet var et mutant ikke-toksisk Clostridium difficile exotoxin B. IgG-antistofniveauer induceret i unge udavlede mus af dette nye S. sonnei O-SPC-konjugat var signifikant højere end dem, der blev fremkaldt af O-SP-konjugaterne.