Vaccin conjugué Shigella Sonnel O-SPC/rBRU

Le principe actif de ce vaccin conjugué Shigella sonnei O-SP-core est un conjugué saccharide-protéine composé d'un fragment de LPS de S. sonnei. Le composant saccharidique consiste en une moyenne de 3,5 unités répétées de l'O-SP plus la région centrale du LPS (O-SPC). L'O-SPC est lié de manière covalente à l'exoprotéine B recombinante non toxique de Clostridium difficile.

L'objectif de cette phase de l'étude est de déterminer si ce vaccin est sûr et peut induire une immunité spécifique au type d'anticorps IgG contre la shigellose chez les adultes. L'objectif global est de déterminer si ce vaccin peut provoquer des niveaux plus élevés d'anticorps IgG que les vaccins expérimentaux précédents fabriqués avec l'O-SP pleine longueur, dont l'efficacité a été > 70 % chez les enfants de 3 ans ou plus, pour induire le type -immunité spécifique à la shigellose chez les jeunes enfants.

Soixante adultes en bonne santé âgés de 18 à 49 ans seront recrutés en Israël. Les volontaires seront vaccinés au hasard avec un i.m. injection de 10 ou 25 microgrammes du vaccin conjugué expérimental. Des réactions locales et systémiques seront observées à 30 minutes, et les volontaires seront chargés de prendre leur température et d'examiner le site d'injection pour détecter une rougeur et un gonflement et de remplir un questionnaire à 6 heures et quotidiennement pendant 7 jours après la vaccination. Les bénévoles se rendront à la clinique dans les 24 ou 48 heures suivant l'injection et chaque fois qu'ils en feront la demande. L'étude commencera avec 5 volontaires injectés avec la dose de 10 ug à suivre, si aucun effet indésirable grave ne se produit, par 5 volontaires injectés avec la dose de 25 ug. Si un effet indésirable grave survient chez 1 des 5 volontaires de l'un ou l'autre groupe, 5 autres recevront cette dose. S'il n'y a pas d'effets indésirables graves, l'étude se poursuivra. S'il y a une autre réaction grave, l'étude sera interrompue et réévaluée par l'IRB et la FDA.

Les anticorps induits par le vaccin seront mesurés 1 et 6 mois après l'immunisation et comparés à ceux produits par nos vaccins conjugués S. sonnei précédents.

Il existe un ensemble de preuves qu'un niveau critique d'anticorps IgG sériques dirigés contre le domaine polysaccharidique O-spécifique du LPS confère une immunité spécifique à S. sonnei ainsi qu'à d'autres Shigella :

1. La shigellose est rarement observée chez les nourrissons jusqu'à l'âge de 4 à 6 mois. L'explication la plus évidente à cela est que l'IgG sérique d'origine maternelle fournit cette immunité ;
2. Il existe un développement lié à l'âge d'anticorps IgG anti-LPS qui, dans de nombreux cas, n'est pas induit par les bactéries homologues mais par des bactéries entériques à réaction croisée non pathogènes ;
3. L'incidence, la morbidité et la mortalité les plus élevées surviennent entre 6 mois et 6 ans lorsque l'anti-O-SP sérique d'origine maternelle a diminué et que les anticorps d'origine naturelle ne sont pas encore apparus ;
4. Une injection d'un conjugué S. sonnei-rEPA a montré une protection significative contre la shigellose chez les soldats des Forces de défense israéliennes. Les vaccinés qui ont développé une shigellose ont montré des réponses IgG sériques au LPS homologue significativement plus faibles que celles qui n'en avaient pas.
5. À la suite d'études de phase 1 et de phase 2 qui ont montré l'innocuité et l'immunogénicité liée à l'âge, une évaluation de phase 3 randomisée en double aveugle et contrôlée par vaccin de S. sonnei et S. flexneri type 2a O-specific polysaccharide (O-SP) conjugués de protéines a été menées auprès d'enfants de 1 à 4 ans en Israël.

Pour les receveurs du conjugué S. sonnei, une efficacité de 71,1 % a été démontrée chez les receveurs âgés de 3 à 4 ans, aucune efficacité n'a été démontrée pour les receveurs de S. flexneri 2a. Il n'y avait aucune efficacité statistiquement significative pour l'un ou l'autre des vaccins chez les enfants de 1 à 3 ans. Les taux sériques d'IgG anti-O-SP étaient élevés selon le vaccin que les enfants avaient reçu mais G.M. les niveaux ont diminué rapidement plusieurs mois après la dernière injection. Notre interprétation est que l'efficacité liée à l'âge des conjugués de Shigella était due aux taux d'anticorps O-SP induits par le conjugué. En conséquence, nous avons développé une méthode pour augmenter l'immunogénicité des conjugués pour approcher les niveaux d'anticorps des soldats israéliens qui se sont avérés protégés par notre S. sonnei O-SP.

Des fragments de noyau O-SP de faible masse moléculaire (O-SPC) ont été isolés du LPS de S. sonnei et liés par leurs extrémités réductrices à la protéine porteuse. Les conjugués O-SPC utilisaient des liaisons oxime entre les résidus Kdo terminaux aux extrémités réductrices des saccharides de S. sonnei et les lieurs aminooxy liés au support. La réaction de couplage a été réalisée à un pH neutre et à température ambiante. La protéine porteuse était une exotoxine B mutante non toxique de Clostridium difficile. Les niveaux d'anticorps IgG induits chez les jeunes souris non consanguines par ce nouveau conjugué S. sonnei O-SPC étaient significativement plus élevés que ceux induits par les conjugués O-SP.