Конъюгированная вакцина Shigella Sonnel O-SPC/rBRU

Активный ингредиент этой конъюгатной вакцины O-SP-core Shigella sonnei представляет собой конъюгат сахарид-белок, состоящий из фрагмента ЛПС S. sonnei. Сахаридный компонент состоит в среднем из 3,5 повторяющихся единиц O-SP плюс сердцевинная область LPS (O-SPC). O-SPC ковалентно связан с рекомбинантным нетоксичным экзопротеином B Clostridium difficile.

Цель этой фазы исследования состоит в том, чтобы определить, является ли эта вакцина безопасной и может ли она индуцировать типоспецифический иммунитет IgG к шигеллезу у взрослых. Общая цель состоит в том, чтобы определить, может ли эта вакцина индуцировать более высокие уровни антител IgG, чем предыдущие экспериментальные вакцины, изготовленные с использованием полноразмерного O-SP, эффективность которых превышает 70 % у детей в возрасте от трех лет и старше, вызывая тип -специфический иммунитет к шигеллезу у детей раннего возраста.

Шестьдесят здоровых взрослых людей в возрасте от 18 до 49 лет будут завербованы в Израиле. Добровольцы будут вакцинированы на выборочной основе одним внутримышечным введением. введение 10 или 25 мкг исследуемой конъюгированной вакцины. Местные и системные реакции будут наблюдаться через 30 минут, и добровольцам будет поручено измерить температуру и осмотреть место инъекции на предмет покраснения и отека, а также заполнить анкету через 6 часов и ежедневно в течение 7 дней после вакцинации. Добровольцы посетят клинику через 24 или 48 часов после инъекции и в любое время, когда они попросят об этом. Исследование начнется с 5 добровольцев, которым будет введена доза 10 мкг, а затем, если не возникнет серьезных побочных реакций, 5 добровольцам будет введена доза 25 мкг. Если у 1 из 5 добровольцев в любой группе возникает тяжелая побочная реакция, эта доза будет введена еще 5. Если нет серьезных побочных реакций, исследование будет продолжено. Если будет еще одна серьезная реакция, исследование будет остановлено и переоценено IRB и FDA.

Антитела, индуцированные вакциной, будут измеряться через 1 и 6 месяцев после иммунизации и сравниваться с антителами, индуцированными нашими предыдущими конъюгированными вакцинами S. sonnei.

Существует совокупность доказательств того, что критический уровень сывороточных антител IgG к О-специфичному полисахаридному домену ЛПС обеспечивает типоспецифический иммунитет к S. sonnei, а также к другим шигеллам:

1. Шигеллез редко наблюдается у детей раннего возраста до 4-6 месяцев. Наиболее очевидным объяснением этого является то, что материнский сывороточный IgG обеспечивает этот иммунитет;
2. Существует связанное с возрастом развитие антител IgG против ЛПС, которое во многих случаях индуцируется не гомологичными бактериями, а непатогенными перекрестно реагирующими кишечными бактериями;
3. Самая высокая заболеваемость, заболеваемость и смертность наблюдаются в возрасте от 6 месяцев до 6 лет, когда материнские сывороточные анти-O-SP ослабевают, а антитела естественного происхождения еще не появляются;
4. Одна инъекция конъюгата S. sonnei-rEPA показала значительную защиту от шигеллеза у солдат Сил обороны Израиля. Вакцинированные, у которых развился шигеллез, показали значительно более низкие сывороточные IgG-ответы на гомологичные ЛПС, чем вакцинированные. Высокий уровень антител, индуцированный конъюгированной вакциной, указывает на положительную корреляцию между уровнями сывороточных IgG анти-ЛПС и иммунитетом к инфекции S. sonnei;
5. После исследований Фазы 1 и Фазы 2, которые показали безопасность и иммуногенность, связанную с возрастом, была проведена двойная слепая рандомизированная и вакцино-контролируемая фаза 3 оценки белковых конъюгатов О-специфического полисахарида (О-СП) S. sonnei и S. flexneri типа 2а. среди детей 1-4 лет в Израиле.

Для реципиентов конъюгата S. sonnei эффективность 71,1% была показана среди реципиентов 3-4 лет, эффективность не была показана для реципиентов S. flexneri 2a. Статистически значимой эффективности ни одной из вакцин у детей в возрасте 1–3 лет не наблюдалось. Уровни сывороточных IgG анти-O-SP были повышены в зависимости от вакцины, которую получили дети, но G.M. уровни быстро снижались через несколько месяцев после последней инъекции. Наша интерпретация заключается в том, что связанная с возрастом эффективность конъюгатов Shigella была обусловлена ​​индуцированными конъюгатами уровнями антител O-SP. Соответственно, мы разработали метод повышения иммуногенности конъюгатов, чтобы приблизиться к уровням антител израильских солдат, защищенных нашим O-SP S. sonnei.

Низкомолекулярные фрагменты O-SP-core (O-SPC) выделяли из LPS S. sonnei и связывали своими редуцирующими концами с белком-носителем. В конъюгатах O-SPC использовались оксимные связи между концевыми остатками Kdo на восстанавливающих концах сахаридов S. sonnei и аминооксилинкерами, связанными с носителем. Реакцию сочетания проводили при нейтральном значении pH и комнатной температуре. Белком-носителем был мутантный нетоксичный экзотоксин B Clostridium difficile. Уровни антител IgG, индуцированные у молодых беспородных мышей этим новым конъюгатом S.sonnei O-SPC, были значительно выше, чем уровни, индуцированные конъюгатами O-SP.