Shigella Sonnel O-SPC/rBRU 접합체 백신

이 Shigella sonnei O-SP-코어 결합 백신의 활성 성분은 S. sonnei LPS의 단편으로 구성된 당류-단백질 결합체입니다. 당류 성분은 O-SP의 평균 3.5 반복 단위와 LPS(O-SPC)의 핵심 영역으로 구성됩니다. O-SPC는 Clostridium difficile의 재조합 무독성 외단백 B에 공유 결합됩니다.

연구의 이 단계의 목적은 이 백신이 안전하고 성인의 세균성 이질에 대한 IgG 항체 유형별 면역을 유도할 수 있는지 확인하는 것입니다. 전반적인 목표는 이 백신이 전체 길이 O-SP로 만든 이전의 실험적 백신보다 더 높은 수준의 IgG 항체를 이끌어낼 수 있는지를 결정하는 것입니다. -어린 아이들의 세균성 이질에 대한 특정 면역.

이스라엘에서 18-49세의 건강한 성인 60명을 모집합니다. 자원봉사자는 무작위로 i.m. 10 또는 25마이크로그램의 조사용 결합 백신 주사. 30분에 국소 및 전신 반응을 관찰하고, 지원자들은 접종 후 7일 동안 매일 6시 30분에 체온을 측정하고 주사 부위의 발적 및 부종을 검사하고 설문지를 작성하도록 지시받을 것입니다. 자원봉사자들은 주사 후 24시간 또는 48시간 후 그리고 그들이 요청할 때마다 클리닉을 방문할 것입니다. 연구는 5명의 지원자에게 10ug 용량을 주사하는 것으로 시작하여 심각한 부작용이 발생하지 않으면 5명의 지원자에게 25ug 용량을 주사합니다. 각 그룹의 지원자 5명 중 1명에게 심각한 부작용이 발생하면 5명에게 해당 용량을 추가로 투여합니다. 심각한 부작용이 없다면 연구가 진행될 것입니다. 하나 이상의 심각한 반응이 있는 경우 연구는 중단되고 IRB 및 FDA에 의해 재평가됩니다.

백신 유도 항체는 예방 접종 후 1개월 및 6개월에 측정되며 이전 S. sonnei 접합 백신에 의해 유도된 항체와 비교됩니다.

LPS의 O-특이적 다당류 도메인에 대한 임계 수준의 혈청 IgG 항체가 S. sonnei뿐만 아니라 다른 Shigella에 대한 유형별 면역을 부여한다는 증거가 많이 있습니다.

1. 세균성 이질은 생후 4-6개월까지의 영아에서는 거의 관찰되지 않습니다. 이것에 대한 가장 분명한 설명은 모계 유래 혈청 IgG가 이러한 면역성을 제공한다는 것입니다.
2. 많은 경우에 상동 박테리아에 의해 유도되지 않고 비병원성 교차 반응 장내 세균에 의해 유도되는 IgG 항-LPS 항체의 연령 관련 발달이 있습니다.
3. 가장 높은 발병률, 이환율 및 사망률은 산모 유래 혈청 항-O-SP가 약해지고 자연 유래 항체가 아직 나타나지 않은 6개월에서 6세 사이에 발생합니다.
4. S. sonnei-rEPA 접합체의 1회 주사는 이스라엘 방위군 병사들에게 세균성 이질에 대한 상당한 보호를 보여주었습니다. Shigellosis가 발생한 백신은 그렇지 않은 백신에 비해 상동 LPS에 대한 혈청 IgG 반응이 유의하게 낮았습니다. 접합 백신에 의해 유도된 높은 항체 수준은 혈청 IgG 항-LPS 수준과 S. sonnei 감염에 대한 면역 사이에 양의 상관관계가 있음을 나타냅니다.
5. 안전성 및 연령 관련 면역원성을 보여준 1상 및 2상 연구에 이어, S. sonnei 및 S. flexneri 2a형 O-특이적 다당류(O-SP) 단백질 접합체에 대한 이중 맹검 무작위 및 백신 대조 3상 평가가 실시되었습니다. 이스라엘의 1~4세 아동을 대상으로 실시했습니다.

S. sonnei 컨쥬게이트 수용자의 경우 3-4세 수용자 사이에서 71.1% 효능이 나타났고, S. flexneri 2a 수용자에게는 효능이 나타나지 않았습니다. 1~3세 아동의 경우 두 백신 모두 통계적으로 유의한 효능이 없었습니다. 혈청 IgG 항-O-SP 수치는 아이들이 받은 백신에 따라 상승했지만 G.M. 마지막 주입 후 몇 달 후에 수치가 급격히 감소했습니다. 우리의 해석은 Shigella 접합체의 연령 관련 효능이 접합체 유도 O-SP 항체 수준 때문이라고 해석합니다. 따라서 우리는 S. sonnei O-SP에 의해 보호되는 것으로 나타난 이스라엘 군인의 항체 수준에 접근하기 위해 접합체의 면역원성을 증가시키는 방법을 개발했습니다.

저분자량 ​​O-SP-코어(O-SPC) 단편은 S. sonnei LPS에서 분리되었고, 환원 말단에 의해 운반체 단백질에 결합되었습니다. O-SPC 접합체는 S. 소네이 사카라이드의 환원 말단에 있는 말단 Kdo 잔기와 담체에 결합된 아미노옥시 링커 사이의 옥심 연결을 사용하였다. 커플링 반응은 중성 pH 및 실온에서 수행하였다. 담체 단백질은 돌연변이 비독성 클로스트리디움 디피실 외독소 B였습니다. 이 새로운 S. sonnei O-SPC 접합체에 의해 어린 이계 교배 마우스에서 유도된 IgG 항체 수준은 O-SP 접합체에 의해 유도된 것보다 상당히 더 높았습니다.