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遺伝性骨髄および肺疾患に対するダナゾール

テロメア関連疾患に対する男性ホルモン

バックグラウンド:

- 遺伝的な問題が原因で、骨髄や肺の病気にかかっている人もいます。 これらの問題は、多くの場合、遺伝子を伝える染色体の末端への損傷に関係しています。 これらの障害の 1 つは、再生不良性貧血です。 これは、骨髄が十分な血球を作らない病気です。 現在、医師は骨髄機能を改善し、再生不良性貧血を治療するためにダナゾールと呼ばれる男性ホルモンベースの薬を使用しています. ダナゾールが、再生不良性貧血や、低血球数や肺の問題を引き起こす同様の障害を引き起こす損傷した染色体の修復に役立つかどうかについて、より多くの情報が必要です.

目的:

- 損傷した遺伝子によって引き起こされる骨髄および肺の障害に対するダナゾールの安全性と有効性を研究すること。

資格:

-血球数が少ない、または損傷した遺伝子に起因する肺線維症を患っている2歳以上の個人。

デザイン:

  • 参加者は、身体検査と病歴でスクリーニングされます。 その後、血液検査と尿検査、画像検査、肺機能検査を行います。 また、6 分間の歩行テストと骨髄生検も行います。
  • 参加者は、研究期間中、ダナゾールを 1 日 2 回服用します。
  • 参加者は、血液検査、画像検査、肺機能検査、および6分間の歩行検査を含む、6、12、および24か月に定期的な研究訪問を受けます。 骨髄サンプルは、12か月の訪問時に収集されます。
  • 参加者は最長2年間研究に参加します。 研究者は、研究終了後 2 年間彼らをフォローアップします。

調査の概要

状態

完了

介入・治療

詳細な説明

重度の再生不良性貧血 (SAA) は、汎血球減少症と低細胞性骨髄を特徴とする生命を脅かす骨髄不全疾患です。 テロメアは SAA 患者の最大 3 分の 1 で短いと報告されました。当初、この発生は造血ストレスに続発すると推定されていました。 しかし、テロメラーゼ複合体 (TERC、TERT) の遺伝子における機能喪失変異の発見により、遺伝性骨髄不全症候群に関連する聖痕を持たない一部の骨髄不全患者におけるテロメア減少の遺伝的病因が確立されました。 これらの発見は、造血の失敗にテロメラーゼ機能不全が関与していることを示唆しています。 SAAの発端者の家族では、さまざまな程度の血球減少症、特発性肺線維症(IPF)および/または肝硬変に関連するテロメラーゼ変異が観察されています。

テロメアの長さは、ヒトのがんに関連しています。 テロメアの減少は、食道および結腸腺癌を含むさまざまな固形臓器の悪性腫瘍に関与しています。 縦断的な集団ベースの研究では、テロメアの長さが短いほど、がんによる死亡リスクが高くなります。 より短いテロメア長は、癌の発生に関連するバイオマーカーであるだけでなく、その病因に関与していると考えられます。 十分な実験データは、ゲノムの不安定性における非常に短いテロメア長の重要な役割をサポートしています。 さらに、実験データ(未発表)は、同様の染色体不安定性が変異患者の骨髄細胞で発生することを示しており、実験データを確認しています。 したがって、共通の分子メカニズムが、がんおよびさまざまな臨床的実体のリスクの根底にあるように思われます。

インビトロ研究は、テロメアの長さが理論的には性ホルモンによって調節される可能性があることを示唆しています.15 正常な末梢血リンパ球およびヒト骨髄由来の CD34+ 細胞をアンドロゲンに曝露すると、in vitro でテロメラーゼ活性が増加し、アンドロゲンは、機能喪失型 TERT 変異を持つ個人のベースラインのテロメラーゼ活性を正常レベルまで増加させました。 振り返ってみると、テロメラーゼ活性に対する性ホルモンの有益な効果は、40年以上前に男性ホルモンで治療されたSAA患者がいくつかのケースで血液学的改善を示したメカニズムである可能性があります.

近年、血球減少症、IPF、および/または肝硬変の重大な家族歴がある、さまざまな程度の血球減少症の患者が私たちのクリニックに紹介されているのを見てきました。 これらの患者および TERC と TERT のいくつかの変異で、非常に短いテロメアを特定しました。 男性ホルモン療法は in vivo でテロメアの消耗を調節し、進行を改善するか、加速されたテロメアの消耗の臨床的結果を逆転させる可能性があるという仮説を立てています。 したがって、テロメラーゼ遺伝子変異に関連する短い年齢調整テロメア長によってテロメア機能不全の証拠を示す、血球減少症および/またはIPFの患者に男性ホルモン療法を提案します。 主要な生物学的エンドポイントは、正常な個人およびテロメラーゼ遺伝子に変異を持つ人々における既知のテロメア浸食率と比較した、時間の経過に伴うテロメアの減少の遅延です。 主な臨床エンドポイントは、2 年間にわたる経口ダナゾールの忍容性です。 二次エンドポイントは、血球数および/または肺機能の改善です。 サンプルサイズが小さく、対照群がなく、骨髄不全および IPF 患者の臨床経過がさまざまであるため、臨床的利益の決定的な評価はできません。 それにもかかわらず、このプロトコルは、アンドロゲン療法が人間のテロメア消耗に及ぼす影響と、テロメア関連障害における臨床的利益の可能性についての洞察を提供し、さらに大規模な対照研究のための仮説生成として役立つと考えています。

研究の種類

介入

入学 (実際)

27

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

2年歳以上 (子、大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

  • 包含基準:

    1. 最初のパーセンタイルにおける短い年齢調整テロメア長および/またはテロメラーゼ遺伝子の変異
    2. 以下の血球減少症の1つ以上。
  • 貧血

    1. -ヘモグロビン < 9.5 g/dL または赤血球輸血の必要量 > 2 単位/月を少なくとも 2 か月間伴う症候性貧血
    2. 網状赤血球数 < 60,000 /microL
  • 血小板減少症

    1. 出血を伴う血小板数 < 30,000 /microL または < 50,000 /microL
    2. 骨髄中の巨核球前駆細胞の減少
  • 好中球減少症

    1. 絶対好中球数 < 1,000 /microL

      また

      3.米国胸部学会および欧州呼吸器学会のガイドラインに従って、胸部の高解像度コンピューター断層撮影スキャンの肺生検のいずれかによって診断された特発性肺線維症

      4. 2歳以上

      5. 体重 > 12 kg

      除外基準:

      1. -瀕死の状態または併発する肝臓、腎臓、心臓、神経、肺、感染症、または代謝性疾患 プロトコル療法に耐える患者の能力を排除する、または30日以内に死亡する可能性が高い
      2. -積極的な化学療法を受けている癌の潜在的な被験者
      3. 現在の妊娠、または出産の可能性がある場合は妊娠を避けたくない
      4. -研究の調査的性質を理解できない、またはインフォームドコンセントを与えることができない、またはインフォームドコンセントを提供できる法的に認可された代理人または代理人がいない。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか?

デザインの詳細

  • 主な目的:処理
  • 割り当て:なし
  • 介入モデル:単一グループの割り当て
  • マスキング:なし(オープンラベル)

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的:ダナゾール
ダナゾールを 800 mg/日で 2 年間経口投与する単群。
ダナゾール、毎日 800 mg を 2 年間経口摂取

この研究は何を測定していますか?

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
加速テロメア減少の減衰を有する患者の数
時間枠:24ヶ月
主要な有効性エンドポイントは、24 か月で測定されたテロメアの年間減少率が 20% 減少したことでした。 24 か月での生物学的応答は、テロメア長の減少率が 1 年あたり 96 bp 以下に減少することと定義されました。 テロメアの通常の損失率は、年間約 60 bp です。 テロメアの長さは、半自動化された、Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) 承認のリアルタイム定量的 PCR (qPCR) アッセイを 3 回実施し、ヒト細胞で検証して決定しました。
24ヶ月

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2011年7月19日

一次修了 (実際)

2016年11月14日

研究の完了 (実際)

2016年11月14日

試験登録日

最初に提出

2011年9月24日

QC基準を満たした最初の提出物

2011年9月24日

最初の投稿 (見積もり)

2011年9月27日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2018年8月15日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2018年7月18日

最終確認日

2017年12月18日

詳しくは

本研究に関する用語

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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