Danazol para distúrbios genéticos da medula óssea e dos pulmões

A anemia aplástica grave (SAA) é um distúrbio de insuficiência da medula óssea com risco de vida, caracterizado por pancitopenia e uma medula óssea hipocelular. Os telômeros foram relatados como curtos em até um terço dos pacientes com SAA. Inicialmente, presumiu-se que essa ocorrência fosse secundária ao estresse hematopoiético. No entanto, a descoberta de mutações de perda de função nos genes do complexo da telomerase (TERC, TERT) estabeleceu uma etiologia genética para o desgaste dos telômeros em alguns pacientes com insuficiência medular que não apresentavam os estigmas associados a uma síndrome hereditária de insuficiência medular. Esses achados implicaram a disfunção da telomerase na falha da hematopoiese. Em familiares de probandos com SAA, foram observadas mutações na telomerase associadas a graus variados de citopenias, fibrose pulmonar idiopática (FPI) e/ou cirrose.

O comprimento dos telômeros tem sido associado ao câncer humano. O desgaste dos telômeros tem sido implicado em uma variedade de malignidades de órgãos sólidos, incluindo adenocarcinoma de esôfago e cólon. Em um estudo longitudinal baseado na população, o comprimento mais curto dos telômeros foi associado a um maior risco de mortalidade por câncer ao longo do tempo. É plausível que um comprimento mais curto dos telômeros não seja apenas um biomarcador associado ao desenvolvimento do câncer, mas envolvido em sua patogênese. Amplos dados experimentais suportam um papel importante do comprimento dos telômeros criticamente curtos na instabilidade genômica. Além disso, nossos dados laboratoriais (não publicados) mostram que instabilidade cromossômica semelhante ocorre em células da medula óssea de pacientes mutantes, confirmando os dados experimentais. Assim, um mecanismo molecular comum parece ser a base do risco de câncer e uma variedade de entidades clínicas.

Estudos in vitro sugerem que o comprimento dos telômeros poderia, em teoria, ser modulado com hormônios sexuais.15 A exposição de linfócitos normais do sangue periférico e células CD34+ derivadas da medula óssea humana a andrógenos aumentou a atividade da telomerase in vitro e os andrógenos aumentaram a baixa atividade basal da telomerase em indivíduos portadores de uma mutação TERT com perda de função para níveis normais. Em retrospecto, os efeitos benéficos dos hormônios sexuais na atividade da telomerase podem ser o mecanismo pelo qual os pacientes com SAA tratados há mais de 40 anos com hormônios masculinos apresentaram melhora hematológica em alguns casos.

Nos últimos anos, vimos pacientes encaminhados à nossa clínica com graus variados de citopenia(s) que apresentavam histórico familiar significativo de citopenia(s), FPI e/ou cirrose. Identificamos telômeros muito curtos nesses pacientes e em algumas mutações em TERC e TERT. Nossa hipótese é que a terapia hormonal masculina pode modular o desgaste dos telômeros in vivo e melhorar a progressão ou reverter as consequências clínicas do desgaste acelerado dos telômeros. Portanto, propomos a terapia hormonal masculina em pacientes com citopenia(s) e/ou FPI que mostram evidências de disfunção dos telômeros por um comprimento de telômeros curto ajustado à idade associado a mutações no gene da telomerase. O ponto final biológico primário será o atraso do desgaste dos telômeros ao longo do tempo em comparação com as taxas conhecidas de erosão dos telômeros em indivíduos normais e naqueles que carregam mutações nos genes da telomerase. O principal desfecho clínico será a tolerabilidade do danazol oral ao longo de dois anos. Os endpoints secundários serão a melhora nas contagens sanguíneas e/ou na função pulmonar. O pequeno tamanho da amostra, a falta de grupos de controle e o curso clínico variável entre aqueles com insuficiência medular e FPI não permitirão uma avaliação definitiva do benefício clínico. No entanto, acreditamos que este protocolo fornecerá informações sobre os possíveis efeitos da terapia com andrógenos no desgaste dos telômeros em humanos e sobre o possível benefício clínico em distúrbios relacionados aos telômeros e servirá como hipótese geradora de estudos controlados maiores.