Danazol per malattie genetiche del midollo osseo e polmonari

L'anemia aplastica grave (SAA) è una malattia del midollo osseo potenzialmente letale caratterizzata da pancitopenia e midollo osseo ipocellulare. È stato riportato che i telomeri erano corti fino a un terzo dei pazienti con SAA. Inizialmente si presumeva che questo evento fosse secondario allo stress ematopoietico. Tuttavia, la scoperta di mutazioni con perdita di funzione nei geni del complesso telomerasi (TERC, TERT) ha stabilito un'eziologia genetica per l'attrito dei telomeri in alcuni pazienti con insufficienza midollare che non avevano le stigmate associate a una sindrome ereditaria da insufficienza midollare. Questi risultati hanno implicato la disfunzione della telomerasi nell'emopoiesi fallita. Nei familiari di probandi con SAA sono state osservate mutazioni della telomerasi associate a vari gradi di citopenie, fibrosi polmonare idiopatica (IPF) e/o cirrosi.

La lunghezza dei telomeri è stata associata al cancro umano. L'attrito dei telomeri è stato implicato in una varietà di tumori maligni degli organi solidi, tra cui l'adenocarcinoma dell'esofago e del colon. In uno studio longitudinale basato sulla popolazione, la lunghezza dei telomeri più corta è associata a un maggiore rischio di mortalità per cancro nel tempo. È plausibile che una lunghezza telomerica più corta non sia solo un biomarcatore associato allo sviluppo del cancro, ma coinvolta nella sua patogenesi. Ampi dati sperimentali supportano un ruolo importante della lunghezza critica dei telomeri nell'instabilità genomica. Inoltre, i nostri dati di laboratorio (non pubblicati) mostrano che una simile instabilità cromosomica si verifica nelle cellule del midollo osseo di pazienti mutanti, confermando i dati sperimentali. Pertanto, un meccanismo molecolare comune sembra essere alla base del rischio di cancro e di una serie di entità cliniche.

Studi in vitro suggeriscono che la lunghezza dei telomeri potrebbe, in teoria, essere modulata con gli ormoni sessuali.15 L'esposizione di normali linfociti del sangue periferico e cellule CD34+ derivate dal midollo osseo umano agli androgeni ha aumentato l'attività della telomerasi in vitro e gli androgeni hanno aumentato l'attività della telomerasi al basale bassa nei soggetti portatori di una mutazione TERT con perdita di funzione a livelli normali. In retrospettiva, gli effetti benefici degli ormoni sessuali sull'attività della telomerasi possono essere il meccanismo mediante il quale i pazienti con SAA trattati oltre 40 anni fa con ormoni maschili hanno mostrato in alcuni casi un miglioramento ematologico.

Negli ultimi anni abbiamo visto pazienti indirizzati alla nostra clinica con vari gradi di citopenia(i) che avevano una storia familiare significativa per citopenia(i), IPF e/o cirrosi. Abbiamo identificato telomeri molto corti in questi pazienti e in alcune mutazioni in TERC e TERT. Ipotizziamo che la terapia ormonale maschile possa modulare l'attrito dei telomeri in vivo e migliorare la progressione o invertire le conseguenze cliniche dell'attrito accelerato dei telomeri. Pertanto, proponiamo la terapia con ormoni maschili in pazienti con citopenia(i) e/o IPF che mostrano evidenza di disfunzione telomerica dovuta a una breve lunghezza dei telomeri aggiustata per l'età associata a mutazioni del gene della telomerasi. L'endpoint biologico primario sarà il ritardo dell'attrito dei telomeri nel tempo rispetto ai tassi noti di erosione dei telomeri negli individui normali e in quelli portatori di mutazioni nei geni della telomerasi. L'endpoint clinico principale sarà la tollerabilità del danazolo orale nell'arco di due anni. Gli endpoint secondari saranno il miglioramento della conta ematica e/o della funzione polmonare. La piccola dimensione del campione, la mancanza di gruppi di controllo e il decorso clinico variabile tra quelli con insufficienza midollare e IPF non consentiranno una valutazione definitiva del beneficio clinico. Tuttavia, riteniamo che questo protocollo fornirà informazioni sui possibili effetti della terapia con androgeni sull'attrito dei telomeri negli esseri umani e sui possibili benefici clinici nei disturbi correlati ai telomeri e servirà come generazione di ipotesi per ulteriori studi controllati più ampi.