Danazol na genetyczne zaburzenia szpiku kostnego i płuc

Ciężka niedokrwistość aplastyczna (SAA) to zagrażająca życiu niewydolność szpiku kostnego, charakteryzująca się pancytopenią i hipokomórką szpiku kostnego. Zgłaszano, że telomery są krótkie nawet u jednej trzeciej pacjentów z SAA. Początkowo przypuszczano, że zjawisko to jest wtórne do stresu hematopoetycznego. Jednak odkrycie mutacji powodujących utratę funkcji w genach kompleksu telomerazy (TERC, TERT) ustaliło genetyczną etiologię starcia telomerów u niektórych pacjentów z niewydolnością szpiku, którzy nie mieli stygmatów związanych z wrodzonym zespołem niewydolności szpiku kostnego. Odkrycia te wskazywały na dysfunkcję telomerazy w nieudanej hematopoezie. U członków rodzin probantów z SAA obserwowano mutacje telomerazy, które były związane z różnym stopniem cytopenii, idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF) i/lub marskością wątroby.

Długość telomerów została powiązana z ludzkim rakiem. Ścieranie telomerów jest związane z różnymi nowotworami narządów miąższowych, w tym gruczolakorakiem przełyku i okrężnicy. W podłużnym badaniu populacyjnym krótsza długość telomerów wiązała się z wyższym ryzykiem śmiertelności z powodu raka w czasie. Jest prawdopodobne, że krótsza długość telomerów jest nie tylko biomarkerem związanym z rozwojem raka, ale także bierze udział w jego patogenezie. Liczne dane eksperymentalne potwierdzają ważną rolę krytycznie krótkiej długości telomerów w niestabilności genomu. Ponadto nasze dane laboratoryjne (nieopublikowane) pokazują, że podobna niestabilność chromosomów występuje w komórkach szpiku kostnego pacjentów zmutowanych, potwierdzając dane eksperymentalne. Zatem wydaje się, że wspólny mechanizm molekularny leży u podstaw ryzyka raka i szeregu jednostek klinicznych.

Badania in vitro sugerują, że długość telomerów może teoretycznie być modulowana przez hormony płciowe.15 Ekspozycja normalnych limfocytów krwi obwodowej i ludzkich komórek CD34+ pochodzących ze szpiku kostnego na działanie androgenów zwiększała aktywność telomerazy in vitro, a androgeny zwiększały niską wyjściową aktywność telomerazy u osób z mutacją TERT powodującą utratę funkcji do normalnego poziomu. Z perspektywy czasu korzystny wpływ hormonów płciowych na aktywność telomerazy może być mechanizmem, dzięki któremu pacjenci z SAA leczeni męskimi hormonami ponad 40 lat temu wykazywali w niektórych przypadkach poprawę hematologiczną.

W ostatnich latach widzieliśmy pacjentów kierowanych do naszej kliniki z różnym stopniem cytopenii, u których w rodzinie występowały cytopenie, IPF i/lub marskość wątroby. Zidentyfikowaliśmy bardzo krótkie telomery u tych pacjentów oraz w niektórych mutacjach w TERC i TERT. Stawiamy hipotezę, że terapia męskim hormonem może modulować ścieranie telomerów in vivo i łagodzić progresję lub odwracać kliniczne konsekwencje przyspieszonego ścierania telomerów. Dlatego proponujemy męską terapię hormonalną u pacjentów z cytopenią (cytopeniami) i/lub IPF, którzy wykazują oznaki dysfunkcji telomerów poprzez krótką długość telomerów dostosowaną do wieku, związaną z mutacjami genu telomerazy. Pierwszorzędowym biologicznym punktem końcowym będzie opóźnienie ścierania telomerów w czasie w porównaniu ze znanymi wskaźnikami erozji telomerów u osób zdrowych oraz u tych, którzy są nosicielami mutacji w genach telomerazy. Głównym klinicznym punktem końcowym będzie tolerancja doustnego danazolu przez dwa lata. Drugorzędowymi punktami końcowymi będą poprawa morfologii krwi i/lub czynności płuc. Mała liczebność próby, brak grup kontrolnych i zmienny przebieg kliniczny wśród chorych z niewydolnością szpiku i IPF nie pozwalają na ostateczną ocenę korzyści klinicznych. Niemniej jednak uważamy, że ten protokół zapewni wgląd w możliwy wpływ terapii androgenowej na ścieranie telomerów u ludzi i możliwe korzyści kliniczne w zaburzeniach związanych z telomerami, a także posłuży jako generowanie hipotez do dalszych, większych, kontrolowanych badań.