Даназол при генетических заболеваниях костного мозга и легких

Тяжелая апластическая анемия (САА) представляет собой опасное для жизни нарушение функции костного мозга, характеризующееся панцитопенией и гипоцеллюлярностью костного мозга. Сообщалось, что теломеры были короткими примерно у одной трети пациентов с САА. Первоначально предполагалось, что это явление является вторичным по отношению к гемопоэтическому стрессу. Однако открытие мутаций потери функции в генах теломеразного комплекса (TERC, TERT) установило генетическую этиологию истощения теломер у некоторых пациентов с недостаточностью костного мозга, у которых не было стигматов, связанных с наследственным синдромом недостаточности костного мозга. Эти результаты указывают на то, что дисфункция теломеразы связана с нарушением кроветворения. У членов семей пробандов с САА наблюдались мутации теломеразы, которые были связаны с различной степенью цитопении, идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ) и/или циррозом печени.

Длина теломер была связана с раком человека. Истощение теломер связано с различными злокачественными новообразованиями солидных органов, включая аденокарциному пищевода и толстой кишки. В продольном популяционном исследовании более короткая длина теломер связана с более высоким риском смертности от рака с течением времени. Вполне вероятно, что более короткая длина теломер является не только биомаркером, связанным с развитием рака, но и участвующим в его патогенезе. Обширные экспериментальные данные подтверждают важную роль критически короткой длины теломер в нестабильности генома. Кроме того, наши лабораторные данные (неопубликованные) показывают, что аналогичная хромосомная нестабильность возникает в клетках костного мозга мутантных пациентов, что подтверждает экспериментальные данные. Таким образом, общий молекулярный механизм, по-видимому, лежит в основе риска развития рака и ряда клинических состояний.

Исследования in vitro показывают, что длина теломер теоретически может регулироваться половыми гормонами.15 Воздействие андрогенов на нормальные лимфоциты периферической крови и клетки CD34+, полученные из костного мозга человека, повышало активность теломеразы in vitro, а андрогены повышали активность теломеразы на низком исходном уровне у лиц, несущих мутацию TERT с потерей функции, до нормального уровня. Оглядываясь назад, полезное влияние половых гормонов на активность теломеразы может быть механизмом, с помощью которого у пациентов с САА, получавших более 40 лет назад мужские гормоны, в некоторых случаях наблюдалось гематологическое улучшение.

В последние годы мы видели пациентов, направленных в нашу клинику с различной степенью цитопении(й), у которых был значительный семейный анамнез по цитопении(ям), ИЛФ и/или циррозу печени. Мы идентифицировали очень короткие теломеры у этих пациентов и при некоторых мутациях в TERC и TERT. Мы предполагаем, что мужская гормональная терапия может модулировать истощение теломер in vivo и улучшать прогрессирование или обращать вспять клинические последствия ускоренного истощения теломер. Таким образом, мы предлагаем мужскую гормональную терапию пациентам с цитопенией(ями) и/или ИЛФ, у которых имеются признаки дисфункции теломер в виде короткой скорректированной по возрасту длины теломер, связанной с мутациями гена теломеразы. Первичной биологической конечной точкой будет задержка изнашивания теломер с течением времени по сравнению с известными показателями эрозии теломер у нормальных людей и у тех, у кого есть мутация в генах теломеразы. Основной клинической конечной точкой будет переносимость перорального даназола в течение двух лет. Вторичными конечными точками будут улучшение показателей крови и/или функции легких. Небольшой размер выборки, отсутствие контрольных групп и вариабельность клинического течения среди пациентов с недостаточностью костного мозга и ИЛФ не позволяют окончательно оценить клиническую пользу. Тем не менее, мы считаем, что этот протокол даст представление о возможном влиянии андрогенной терапии на истощение теломер у людей и возможной клинической пользе при расстройствах, связанных с теломерами, и послужит основой для выработки гипотез для дальнейших более крупных контролируемых исследований.