Danazol voor genetische beenmerg- en longaandoeningen

Ernstige aplastische anemie (SAA) is een levensbedreigende aandoening van het beenmergfalen die wordt gekenmerkt door pancytopenie en een hypocellulair beenmerg. Er werd gemeld dat telomeren bij tot een derde van de patiënten met SAA te kort waren. Aanvankelijk werd aangenomen dat dit optreden secundair was aan hematopoëtische stress. De ontdekking van functieverliesmutaties in genen van het telomerasecomplex (TERC, TERT) heeft echter een genetische etiologie vastgesteld voor telomeeruitputting bij sommige patiënten met beenmergfalen die niet de stigmata hadden die verband houden met een overgeërfd beenmergfalensyndroom. Deze bevindingen impliceerden telomerase-disfunctie bij mislukte hematopoëse. Bij familieleden van probands met SAA zijn telomerasemutaties waargenomen die verband hielden met verschillende gradaties van cytopenieën, idiopathische longfibrose (IPF) en/of cirrose.

Telomeerlengte is in verband gebracht met kanker bij de mens. Telomeeruitputting is betrokken bij een verscheidenheid aan maligniteiten van vaste organen, waaronder adenocarcinoom van de slokdarm en de dikke darm. In een longitudinaal populatiegebaseerd onderzoek werd een kortere telomeerlengte geassocieerd met een hoger risico op kankersterfte in de loop van de tijd. Het is aannemelijk dat een kortere telomeerlengte niet alleen een biomarker is die verband houdt met de ontwikkeling van kanker, maar ook betrokken is bij de pathogenese ervan. Ruime experimentele gegevens ondersteunen een belangrijke rol van kritisch korte telomeerlengte bij genomische instabiliteit. Bovendien laten onze (niet-gepubliceerde) laboratoriumgegevens zien dat vergelijkbare chromosoominstabiliteit optreedt in beenmergcellen van gemuteerde patiënten, wat de experimentele gegevens bevestigt. Een gemeenschappelijk moleculair mechanisme lijkt dus ten grondslag te liggen aan het risico op kanker en een reeks klinische entiteiten.

In-vitro-onderzoeken suggereren dat de lengte van telomeren in theorie kan worden gemoduleerd met geslachtshormonen.15 Blootstelling van normale perifere bloedlymfocyten en van menselijk beenmerg afgeleide CD34+-cellen aan androgenen verhoogde de telomerase-activiteit in vitro en androgenen verhoogden de telomerase-activiteit bij lage basislijn bij personen met een functieverlies TERT-mutatie tot normale niveaus. Achteraf gezien kunnen de gunstige effecten van geslachtshormonen op de telomerase-activiteit het mechanisme zijn waardoor SAA-patiënten die meer dan 40 jaar geleden met mannelijke hormonen werden behandeld, in sommige gevallen hematologische verbetering vertoonden.

In de afgelopen jaren hebben we patiënten naar onze kliniek verwezen met verschillende mate van cytopenie(s) die een significante familiegeschiedenis hadden voor cytopenie(s), IPF en/of cirrose. We hebben zeer korte telomeren geïdentificeerd bij deze patiënten en bij sommige mutaties in TERC en TERT. Onze hypothese is dat mannelijke hormoontherapie de telomeeruitputting in vivo zou kunnen moduleren en de progressie zou kunnen verbeteren of de klinische gevolgen van versnelde telomeeruitval zou kunnen omkeren. Daarom stellen we mannelijke hormoontherapie voor bij patiënten met cytopenie(s) en/of IPF die tekenen van telomeerdisfunctie vertonen door een voor korte leeftijd gecorrigeerde telomeerlengte geassocieerd met telomerase-genmutaties. Het primaire biologische eindpunt is een vertraging van de telomeeruitputting in de loop van de tijd in vergelijking met bekende snelheden van telomeererosie bij normale individuen en bij degenen die mutaties in de telomerasegenen dragen. Het belangrijkste klinische eindpunt is de verdraagbaarheid van oraal danazol gedurende twee jaar. Secundaire eindpunten zijn verbetering van het bloedbeeld en/of longfunctie. Door de kleine steekproefomvang, het ontbreken van controlegroepen en het variabele klinische beloop bij mensen met beenmergfalen en IPF is een definitieve beoordeling van het klinische voordeel niet mogelijk. Desalniettemin zijn we van mening dat dit protocol inzicht zal geven in de mogelijke effecten van androgeentherapie op telomeeruitputting bij mensen en van mogelijk klinisch voordeel bij telomeergerelateerde aandoeningen, en zal het dienen als hypothesegenerering voor verdere grotere gecontroleerde onderzoeken.