Danazol for genetiske benmargs- og lungesykdommer

Alvorlig aplastisk anemi (SAA) er en livstruende benmargssviktlidelse preget av pancytopeni og hypocellulær benmarg. Telomerer ble rapportert å være korte hos opptil en tredjedel av pasientene med SAA. Opprinnelig ble denne forekomsten antatt å være sekundær til hematopoetisk stress. Oppdagelsen av mutasjoner med tap av funksjon i gener fra telomerasekomplekset (TERC, TERT) etablerte imidlertid en genetisk etiologi for telomeravgang hos noen pasienter med margsvikt som ikke hadde stigmata assosiert med et arvelig benmargssviktsyndrom. Disse funnene impliserte telomerasedysfunksjon i mislykket hematopoiesis. Hos familiemedlemmer til probander med SAA har telomerasemutasjoner blitt observert som var assosiert med varierende grad av cytopenier, idiopatisk lungefibrose (IPF) og/eller skrumplever.

Telomerlengde har vært assosiert med kreft hos mennesker. Telomereslitasje har vært involvert i en rekke maligniteter i faste organer, inkludert adenokarsinom i spiserøret og tykktarmen. I en longitudinell populasjonsbasert studie, kortere telomerlengde assosiert med høyere risiko for kreftdødelighet overtid. Det er sannsynlig at en kortere telomerlengde ikke bare er en biomarkør assosiert med utvikling av kreft, men involvert i patogenesen. Rikelig med eksperimentelle data støtter en viktig rolle med kritisk kort telomerlengde i genomisk ustabilitet. Videre viser laboratoriedataene våre (upublisert) at lignende kromosomustabilitet forekommer i benmargsceller fra mutante pasienter, noe som bekrefter de eksperimentelle dataene. Dermed ser det ut til at en vanlig molekylær mekanisme ligger til grunn for risikoen for kreft og en rekke kliniske enheter.

In vitro-studier tyder på at telomerlengden i teorien kan moduleres med kjønnshormoner.15 Eksponering av normale perifere blodlymfocytter og humane benmargsavledede CD34+-celler for androgener økte telomeraseaktiviteten in vitro og androgener økte lav baseline-telomeraseaktivitet hos individer med en TERT-mutasjon med tap av funksjon til normale nivåer. I ettertid kan de gunstige effektene av kjønnshormoner på telomeraseaktivitet være mekanismen der SAA-pasienter behandlet for over 40 år siden med mannlige hormoner viste hematologisk forbedring i noen tilfeller.

De siste årene har vi sett pasienter henvist til vår klinikk med varierende grad av cytopeni(er) som hadde betydelig familiehistorie for cytopeni(er), IPF og/eller cirrhose. Vi har identifisert svært korte telomerer hos disse pasientene og i noen mutasjoner i TERC og TERT. Vi antar at mannlig hormonbehandling kan modulere telomerattrisjon in vivo og forbedre progresjon eller reversere de kliniske konsekvensene av akselerert telomerattrisjon. Derfor foreslår vi mannlig hormonbehandling hos pasienter med cytopeni(er) og/eller IPF som viser tegn på telomerdysfunksjon ved en kort aldersjustert telomerlengde assosiert med telomerasegenmutasjoner. Det primære biologiske endepunktet vil være forsinkelse av telomerattrisjon over tid sammenlignet med kjente forekomster av telomererosjon hos normale individer og hos de som bærer mutasjoner i telomerasegenene. Det viktigste kliniske endepunktet vil være toleransen av oral danazol over to år. Sekundære endepunkter vil være bedring i blodtall og/eller lungefunksjon. Den lille prøvestørrelsen, mangelen på kontrollgrupper og det varierende kliniske forløpet blant de med margsvikt og IPF, vil ikke tillate definitiv vurdering av klinisk nytte. Ikke desto mindre tror vi at denne protokollen vil gi innsikt i de mulige effektene av androgenterapi på telomeravgang hos mennesker og mulig klinisk fordel ved telomerrelaterte lidelser, og tjene som hypotesegenererende for ytterligere større kontrollerte studier.