Danazol für genetische Knochenmarks- und Lungenerkrankungen

Die schwere aplastische Anämie (SAA) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung des Knochenmarkversagens, die durch Panzytopenie und ein hypozelluläres Knochenmark gekennzeichnet ist. Es wurde berichtet, dass Telomere bei bis zu einem Drittel der Patienten mit SAA kurz sind. Ursprünglich wurde angenommen, dass dieses Auftreten sekundär auf hämatopoetischen Stress zurückzuführen ist. Die Entdeckung von Funktionsverlust-Mutationen in Genen des Telomerase-Komplexes (TERC, TERT) hat jedoch eine genetische Ätiologie für Telomer-Abrieb bei einigen Patienten mit Knochenmarksversagen etabliert, die nicht die Stigmata hatten, die mit einem ererbten Knochenmarksversagenssyndrom verbunden sind. Diese Befunde implizierten eine Telomerase-Dysfunktion bei einer fehlgeschlagenen Hämatopoese. Bei Familienmitgliedern von Probanden mit SAA wurden Telomerase-Mutationen beobachtet, die in unterschiedlichem Ausmaß mit Zytopenien, idiopathischer Lungenfibrose (IPF) und/oder Zirrhose einhergingen.

Die Länge der Telomere wurde mit menschlichem Krebs in Verbindung gebracht. Telomerabrieb wurde mit einer Vielzahl von bösartigen Tumoren solider Organe in Verbindung gebracht, einschließlich Ösophagus- und Dickdarm-Adenokarzinom. In einer bevölkerungsbasierten Längsschnittstudie war eine kürzere Telomerlänge mit einem höheren Krebssterblichkeitsrisiko im Laufe der Zeit verbunden. Es ist plausibel, dass eine kürzere Telomerlänge nicht nur ein Biomarker ist, der mit der Entstehung von Krebs assoziiert ist, sondern auch an seiner Pathogenese beteiligt ist. Umfangreiche experimentelle Daten unterstützen eine wichtige Rolle der kritisch kurzen Telomerlänge bei der genomischen Instabilität. Darüber hinaus zeigen unsere (unveröffentlichten) Labordaten, dass eine ähnliche Chromosomeninstabilität in Knochenmarkszellen mutierter Patienten auftritt, was die experimentellen Daten bestätigt. Somit scheint ein gemeinsamer molekularer Mechanismus dem Krebsrisiko und einer Reihe klinischer Entitäten zugrunde zu liegen.

In-vitro-Studien legen nahe, dass die Telomerlänge theoretisch mit Sexualhormonen moduliert werden könnte.15 Die Exposition normaler peripherer Blutlymphozyten und CD34+-Zellen des menschlichen Knochenmarks gegenüber Androgenen erhöhte die Telomerase-Aktivität in vitro und Androgene erhöhten die Telomerase-Aktivität bei niedrigem Ausgangswert bei Personen, die eine TERT-Mutation mit Funktionsverlust aufwiesen, auf normale Werte. Rückblickend könnten die vorteilhaften Wirkungen von Sexualhormonen auf die Telomeraseaktivität der Mechanismus sein, durch den SAA-Patienten, die vor über 40 Jahren mit männlichen Hormonen behandelt wurden, in einigen Fällen eine hämatologische Verbesserung zeigten.

In den letzten Jahren haben wir Patienten gesehen, die an unsere Klinik mit Zytopenie(n) unterschiedlichen Grades überwiesen wurden, die eine signifikante Familienanamnese für Zytopenie(n), IPF und/oder Zirrhose hatten. Wir haben bei diesen Patienten und bei einigen Mutationen in TERC und TERT sehr kurze Telomere identifiziert. Wir stellen die Hypothese auf, dass eine männliche Hormontherapie den Telomerabbau in vivo modulieren und das Fortschreiten verbessern oder die klinischen Folgen eines beschleunigten Telomerabbaus umkehren könnte. Daher schlagen wir eine männliche Hormontherapie bei Patienten mit Zytopenie(n) und/oder IPF vor, die Anzeichen einer Telomer-Dysfunktion durch eine kurze altersangepasste Telomerlänge in Verbindung mit Telomerase-Genmutationen zeigen. Der primäre biologische Endpunkt wird die zeitliche Verzögerung des Telomerabbaus im Vergleich zu bekannten Raten der Telomererosion bei normalen Personen und bei Personen mit Mutationen in den Telomerase-Genen sein. Der wichtigste klinische Endpunkt wird die Verträglichkeit von oralem Danazol über zwei Jahre sein. Sekundäre Endpunkte sind die Verbesserung des Blutbildes und/oder der Lungenfunktion. Die kleine Stichprobengröße, das Fehlen von Kontrollgruppen und der variable klinische Verlauf bei Patienten mit Knochenmarksversagen und IPF erlauben keine endgültige Bewertung des klinischen Nutzens. Dennoch glauben wir, dass dieses Protokoll einen Einblick in die möglichen Auswirkungen einer Androgentherapie auf den Telomerabbau beim Menschen und einen möglichen klinischen Nutzen bei telomerbedingten Störungen geben und als Hypothesengenerierung für weitere größere kontrollierte Studien dienen wird.