Danatsoli geneettisiin luuydin- ja keuhkosairauksiin

Vaikea aplastinen anemia (SAA) on henkeä uhkaava luuytimen vajaatoimintasairaus, jolle on ominaista pansytopenia ja hyposellulaarinen luuydin. Telomeerien ilmoitettiin olevan lyhyitä jopa kolmanneksella potilaista, joilla oli SAA. Aluksi tämän ilmiön oletettiin olevan toissijainen hematopoieettisen stressin vuoksi. Kuitenkin telomeraasikompleksin (TERC, TERT) geeneissä havaittu funktionaalisten mutaatioiden löytäminen vahvisti geneettisen etiologian telomeerien kulumiselle joillakin potilailla, joilla oli luuytimen vajaatoiminta ja joilla ei ollut perinnölliseen luuytimen vajaatoimintaan liittyviä stigmaatteja. Nämä havainnot osoittivat telomeraasin toimintahäiriön epäonnistuneessa hematopoieesissa. SAA-koettimien perheenjäsenillä on havaittu telomeraasimutaatioita, jotka liittyivät eriasteisiin sytopenioihin, idiopaattiseen keuhkofibroosiin (IPF) ja/tai kirroosiin.

Telomeerien pituus on yhdistetty ihmisen syöpään. Telomeerien kuluminen on osallisena useissa kiinteiden elinten pahanlaatuisissa kasvaimissa, mukaan lukien ruokatorven ja paksusuolen adenokarsinooma. Pitkittäisessä väestöpohjaisessa tutkimuksessa lyhyempi telomeeripituus liittyi korkeampaan syöpäkuolleisuuden riskiin ylityössä. On todennäköistä, että lyhyempi telomeeripituus ei ole vain biomarkkeri, joka liittyy syövän kehittymiseen, vaan osallistuu sen patogeneesiin. Runsaat kokeelliset tiedot tukevat kriittisesti lyhyen telomeeripituuden tärkeää roolia genomisessa epävakaudessa. Lisäksi laboratoriotietomme (julkaisematon) osoittavat, että samanlaista kromosomien epävakautta esiintyy mutanttipotilaiden luuydinsoluissa, mikä vahvistaa kokeelliset tiedot. Siten yhteinen molekyylimekanismi näyttää olevan syöpäriskin ja useiden kliinisten kokonaisuuksien taustalla.

In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että telomeerien pituutta voitaisiin teoriassa muuttaa sukupuolihormonien avulla.15 Normaalien ääreisveren lymfosyyttien ja ihmisen luuytimestä peräisin olevien CD34+-solujen altistuminen androgeenille lisäsi telomeraasiaktiivisuutta in vitro ja androgeenit lisäsivät alhaista lähtötason telomeraasiaktiivisuutta yksilöillä, joilla oli toiminnan menetys TERT-mutaatio normaaleille tasoille. Jälkikäteen tarkasteltuna sukupuolihormonien suotuisat vaikutukset telomeraasiaktiivisuuteen voivat olla mekanismi, jolla SAA-potilaat, joita hoidettiin yli 40 vuotta sitten mieshormoneilla, osoittivat hematologista paranemista joissakin tapauksissa.

Viime vuosina olemme nähneet klinikallemme lähetettyjä potilaita, joilla on eriasteinen sytopenia tai joiden suvussa on ollut merkittävää sytopeniaa, IPF:ää ja/tai kirroosia. Olemme tunnistaneet erittäin lyhyitä telomeerejä näissä potilaissa ja joissakin TERC- ja TERT-mutaatioissa. Oletamme, että mieshormonihoito saattaa moduloida telomeerien kulumista in vivo ja parantaa etenemistä tai kääntää kiihtyneen telomeerin kulumisen kliiniset seuraukset. Siksi ehdotamme mieshormonihoitoa potilaille, joilla on sytopenia(t) ja/tai IPF, joilla on näyttöä telomeerien toimintahäiriöstä telomeraasigeenimutaatioihin liittyvän lyhyen iän mukaan säädetyn telomeerin pituuden vuoksi. Ensisijainen biologinen päätetapahtuma on telomeerien kulumisen viivästyminen ajan myötä verrattuna tunnettuihin telomeerieroosion nopeuksiin normaaleissa yksilöissä ja niillä, jotka kantavat mutaatiota telomeraasigeeneissä. Pääasiallinen kliininen päätetapahtuma on suun kautta otettavan danatsolin siedettävyys kahden vuoden ajan. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat verenkuvan ja/tai keuhkojen toiminnan paraneminen. Pieni otoskoko, kontrolliryhmien puute ja vaihteleva kliininen kulku niillä, joilla on luuytimen vajaatoiminta ja IPF, eivät mahdollista kliinisen hyödyn lopullista arviointia. Uskomme kuitenkin, että tämä protokolla antaa käsityksen androgeenihoidon mahdollisista vaikutuksista telomeerien kulumiseen ihmisillä ja mahdollisesta kliinisestä hyödystä telomeeriin liittyvissä sairauksissa, ja se toimii hypoteesin luojana tulevia suurempia kontrolloituja tutkimuksia varten.