Danazol para trastornos genéticos de la médula ósea y los pulmones

La anemia aplásica grave (SAA) es un trastorno de insuficiencia de la médula ósea que pone en peligro la vida y se caracteriza por pancitopenia y una médula ósea hipocelular. Se informó que los telómeros eran cortos en hasta un tercio de los pacientes con SAA. Inicialmente, se supuso que esta ocurrencia era secundaria al estrés hematopoyético. Sin embargo, el descubrimiento de mutaciones de pérdida de función en los genes del complejo de la telomerasa (TERC, TERT) estableció una etiología genética para el desgaste de los telómeros en algunos pacientes con insuficiencia medular que no tenían los estigmas asociados con un síndrome de insuficiencia medular hereditario. Estos hallazgos implicaron la disfunción de la telomerasa en la hematopoyesis fallida. En familiares de probandos con SAA se han observado mutaciones en la telomerasa que se asociaron a diversos grados de citopenias, fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y/o cirrosis.

La longitud de los telómeros se ha asociado con el cáncer humano. El desgaste de los telómeros se ha implicado en una variedad de tumores malignos de órganos sólidos, incluido el adenocarcinoma de esófago y colon. En un estudio longitudinal basado en la población, la longitud más corta de los telómeros se asoció con un mayor riesgo de mortalidad por cáncer con el tiempo. Es plausible que una longitud de telómero más corta no sea solo un biomarcador asociado al desarrollo de cáncer, sino que esté involucrado en su patogénesis. Amplios datos experimentales respaldan un papel importante de la longitud de los telómeros críticamente cortos en la inestabilidad genómica. Además, nuestros datos de laboratorio (no publicados) muestran que se produce una inestabilidad cromosómica similar en las células de la médula ósea de pacientes mutantes, lo que confirma los datos experimentales. Por lo tanto, un mecanismo molecular común parece ser la base del riesgo de cáncer y una variedad de entidades clínicas.

Los estudios in vitro sugieren que la longitud de los telómeros podría, en teoría, ser modulada con hormonas sexuales.15 La exposición de linfocitos de sangre periférica normales y células CD34+ derivadas de médula ósea humana a andrógenos aumentó la actividad de la telomerasa in vitro y los andrógenos aumentaron la actividad de la telomerasa de referencia baja en individuos que portan una mutación TERT con pérdida de función a niveles normales. En retrospectiva, los efectos beneficiosos de las hormonas sexuales sobre la actividad de la telomerasa pueden ser el mecanismo por el cual los pacientes con SAA tratados hace más de 40 años con hormonas masculinas mostraron una mejoría hematológica en algunos casos.

En los últimos años, hemos visto pacientes remitidos a nuestra clínica con diversos grados de citopenias que tenían antecedentes familiares significativos de citopenias, FPI y/o cirrosis. Hemos identificado telómeros muy cortos en estos pacientes y en algunas mutaciones en TERC y TERT. Presumimos que la terapia hormonal masculina podría modular el desgaste de los telómeros in vivo y mejorar la progresión o revertir las consecuencias clínicas del desgaste acelerado de los telómeros. Por lo tanto, proponemos la terapia con hormonas masculinas en pacientes con citopenia(s) y/o FPI que muestren evidencia de disfunción de los telómeros por una longitud de los telómeros ajustada a la edad corta asociada a mutaciones en el gen de la telomerasa. El criterio de valoración biológico primario será el retraso del desgaste de los telómeros con el tiempo en comparación con las tasas conocidas de erosión de los telómeros en individuos normales y en aquellos que portan mutaciones en los genes de la telomerasa. El principal criterio de valoración clínico será la tolerabilidad del danazol oral durante dos años. Los criterios de valoración secundarios serán la mejora en los recuentos sanguíneos y/o la función pulmonar. El pequeño tamaño de la muestra, la falta de grupos de control y el curso clínico variable entre aquellos con insuficiencia medular e IPF no permitirán una evaluación definitiva del beneficio clínico. Sin embargo, creemos que este protocolo proporcionará información sobre los posibles efectos de la terapia con andrógenos en el desgaste de los telómeros en humanos y de un posible beneficio clínico en los trastornos relacionados con los telómeros, y servirá como generación de hipótesis para estudios controlados más amplios.