유전성 골수 및 폐 질환에 대한 다나졸

중증 재생불량성 빈혈(SAA)은 범혈구감소증과 저세포성 골수를 특징으로 하는 생명을 위협하는 골수 부전 장애입니다. 텔로미어는 SAA 환자의 최대 1/3에서 짧은 것으로 보고되었습니다. 처음에 이 발생은 조혈 스트레스에 이차적인 것으로 추정되었습니다. 그러나 텔로머라제 복합체(TERC, TERT)의 유전자에서 기능 상실 돌연변이의 발견은 유전성 골수 부전 증후군과 관련된 낙인이 없는 일부 골수 부전 환자의 텔로미어 감소에 대한 유전적 병인을 확립했습니다. 이러한 발견은 실패한 조혈에서 텔로머라아제 기능 장애를 의미합니다. SAA가 있는 프로밴드의 가족 구성원에서 다양한 정도의 혈구감소증, 특발성 폐 섬유증(IPF) 및/또는 간경변과 관련된 텔로머라제 돌연변이가 관찰되었습니다.

텔로미어 길이는 인간의 암과 관련이 있습니다. 텔로미어 감소는 식도 및 결장 선암종을 비롯한 다양한 고형 장기 악성 종양과 관련이 있습니다. 종단적 인구 기반 연구에서 더 짧은 텔로미어 길이는 시간이 지남에 따라 더 높은 암 사망률 위험과 관련이 있습니다. 짧은 텔로미어 길이가 암 발병과 관련된 바이오마커일 뿐 아니라 병인과 관련이 있다는 것은 그럴듯합니다. 풍부한 실험 데이터는 게놈 불안정성에서 매우 짧은 텔로미어 길이의 중요한 역할을 지원합니다. 또한, 우리의 실험실 데이터(미공개)는 돌연변이 환자의 골수 세포에서 유사한 염색체 불안정성이 발생하여 실험 데이터를 확인합니다. 따라서 일반적인 분자 메커니즘은 암 및 다양한 임상적 실체에 대한 위험의 기초가 되는 것으로 보입니다.

체외 연구는 이론적으로 텔로미어 길이가 성 호르몬으로 조절될 수 있음을 시사합니다.15 정상적인 말초 혈액 림프구 및 인간 골수 유래 CD34+ 세포를 안드로겐에 노출시키면 시험관 내에서 텔로머라제 활성이 증가하고 안드로겐은 기능 상실 TERT 돌연변이를 정상 수준으로 보유하는 개인에서 낮은 기준선 텔로머라제 활성을 증가시킵니다. 돌이켜보면 텔로머라제 활성에 대한 성 호르몬의 유익한 효과는 40년 전에 남성 호르몬으로 치료받은 SAA 환자가 어떤 경우에 혈액학적 개선을 보인 메커니즘일 수 있습니다.

최근 몇 년 동안 우리는 혈구감소증, IPF 및/또는 간경화에 대한 상당한 가족력이 있는 다양한 정도의 혈구감소증으로 우리 클리닉에 의뢰된 환자를 보았습니다. 우리는 이 환자들과 TERC 및 TERT의 일부 돌연변이에서 매우 짧은 텔로미어를 확인했습니다. 우리는 남성 호르몬 요법이 생체 내에서 텔로미어 감소를 조절하고 진행을 개선하거나 가속화된 텔로미어 감소의 임상적 결과를 역전시킬 수 있다고 가정합니다. 따라서, 우리는 텔로머라아제 유전자 돌연변이와 관련된 짧은 연령 조정 텔로미어 길이에 의해 텔로미어 기능 장애의 증거를 보이는 혈구 감소증 및/또는 IPF 환자에게 남성 호르몬 요법을 제안합니다. 1차 생물학적 종점은 정상인과 텔로머라제 유전자에 돌연변이를 가지고 있는 사람들의 알려진 텔로미어 침식 비율과 비교하여 시간이 지남에 따라 텔로미어 마모가 지연되는 것입니다. 주요 임상 종점은 2년에 걸친 경구용 다나졸의 내약성입니다. 2차 종료점은 혈구 수 및/또는 폐 기능의 개선입니다. 작은 표본 크기, 대조군 부족, 골수 부전 및 IPF가 있는 사람들 사이의 다양한 임상 과정은 임상적 이점에 대한 결정적인 평가를 허용하지 않습니다. 그럼에도 불구하고, 우리는 이 프로토콜이 인간의 텔로미어 감소에 대한 안드로겐 요법의 가능한 효과와 텔로미어 관련 장애에서 가능한 임상적 이점에 대한 통찰력을 제공하고 더 큰 제어 연구를 위한 가설 생성 역할을 할 것이라고 믿습니다.