表現型症状のないファブリー病患者における心筋の影響。バイオマーカーの診断価値 (FAMY)

ファブリー病は、X連鎖劣性疾患であり、いくつかの組織におけるスフィンゴ糖脂質の蓄積を特徴とする可変表現型を伴うリソソーム貯蔵に影響を与えます。 ファブリー病の原因となるアルファ-ガラクトシダーゼ A (GLA) 遺伝子の 200 以上の変異が報告されています。 今日、ファブリー病の治療は酵素補充療法 (ERT) で構成されており、さまざまな組織におけるスフィンゴ糖脂質の異常な蓄積の逆転と、臨床的改善または安定化が開発によって示されています (1)。 多臓器障害を伴う古典的な全身性ファブリー病とは異なり、この疾患の心臓バリアントは心筋肥大を特徴としています。 したがって、心臓のファブリー変異体は、肥大型心筋症 (HCM) の臨床的特徴を模倣する蓄積性筋細胞障害として定義されます (2)。

ファブリー病の診断のゴールド スタンダードは、心内膜心筋生検から得られた心臓サンプルの電子顕微鏡による評価です (2)。活性レベルの低い個人の GLA 遺伝子の配列決定は、病気の保因者の特定と酵素補充療法の早期開始を可能にする優れた非侵襲的診断方法です (3)。

両方の疾患の臨床的特徴が類似していること、およびファブリー病の発生率が非常に低いことから、診断のために生検が実施されることはめったにありません。 したがって、HCM の臨床症状を示す患者には、より高い疾患発生率が隠されているはずであると推測されています。 いくつかの研究では、HCM と診断された患者のファブリー病の発生率が評価されており、これらの患者の 8 ～ 10% でさえ実際にファブリー病を呈していることがわかりました (4,5)。ただし、患者の選択にはバイアスが存在する可能性があります。 私たちのグループが実施した患者数の多い研究を含む最近の研究では、発生率が低い（1〜3％）ことがわかっています（3,6）. したがって、ファブリー病は人口の 50000 人に 1 人が罹患するまれな疾患です (3)。

細胞外マトリックスは、さまざまな心血管疾患で発生する心筋リモデリングに強く関与する動的構造です (7)。 細胞外マトリックスの変化は、心筋肥大に関連する拡張機能障害プロセスにおいて重要な役割を果たす可能性があります。 コラーゲン沈着物は左心室の剛性を高め、心拡張期の心室負荷が損なわれます。 健康な対照と比較すると、コラーゲンのターンオーバーが増加し、合成が分解よりも優勢であり、メタロプロテイナーゼ活性 (マトリックス分解を担当する主要な酵素である MMP) とその阻害剤 (TIMP) に関連する変化が見られます (8)。 私たちのグループは最近、MCH 患者における線維症の関連性についていくつかの論文を発表しました (9,10,11,12)。 研究者らは、心臓磁気共鳴における後期ガドリニウム増強によって評価される線維症が、心室リモデリング、肥大、心室頻拍 (10) および患者の機能状態 (11) に関連していること、および MMP-9 値が独立して線維症に関連していることを発見しました。 （9）。 ファブリー病に関連するマトリックスの構造変化を説明する研究もあり、そこでは線維症の存在が間質レベルと心筋細胞損失の置換の両方で明らかです(13)。 ただし、間質マトリックスの変化が、心筋細胞の損失を伴わずに液性または機械的要因に応答した線維芽細胞の活性化のみによって起こるのか、それとも逆に細胞死に関連するのかはまだ実証されていません。

アポトーシス、またはプログラムされた細胞死への関心は、心不全で高まっています。 アポトーシスは、細胞表面の死受容体（すなわち、 腫瘍壊死因子スーパーファミリーの受容体-TNFR-およびFasタンパク質受容体）、そのリガンド（TNF-αおよびFasリガンド、FasL）（14）、およびミトコンドリアのアポトーシス促進メカニズムの活性化により、細胞内の好ましくない変化に応答する環境（15）。 その後の発生は、Bcl-2 タンパク質グループによって制御され (16)、カスパーゼファミリーによって実行されます (17)。 アポトーシスの間、アネキシン 5 が筋細胞で産生され、間質腔に分泌されます (18,19)。 アネキシン 5 は、細胞内カルシウム管理の変化に寄与しているようであり、収縮機能不全を引き起こします (20, 21)。 アポトーシスによる心筋細胞の死は、以前に考えられていたより一般的なプロセスである可能性があり、間質の拡大に寄与する修復プロセスが推定されます。 GDF-15 は TGF-β スーパーファミリーのメンバーであり、急性冠症候群のリスクと予後を示す十分に確立されたマーカーです。 それは、おそらくアポトーシスの防止による、線維症および組織リモデリングプロセスの調節因子として最近提案された(22)。 心筋細胞のアポトーシスは、MCH で以前に報告されたように (23)、進行性の心室壁の痩身、および収縮機能障害につながります。

アポトーシスと心室リモデリングに関与する分子の多くは、末梢血で検出でき、バイオマーカーとして知られています。 バイオマーカーは、正常な生物学的プロセスまたは生理病理学的メカニズムに関する情報を提供し、鑑別診断または予後においても非常に役立ちます。 今日では、心血管疾患におけるバイオマーカーの研究と有用性への関心が高まっており、虚血性心疾患や心不全でより多く使用されています (24-27)。 残念なことに、彼らの HCM での研究はあまり発展しておらず、ファブリー病ではさらに発展していません。 脳ナトリウム利尿ペプチド (BNP) は、HCM で最も研究されているバイオマーカーであり、心不全の症状 (28-30)、機能能力の低下 (30)、および左心室流出閉塞 (31-34) の存在に関連しています。 一方、ST2 はごく最近になって、ストレッチに対する心筋特異的反応の優れたバイオマーカーと見なされるようになり、BNP との予後における相乗的な意味合いがもたらされました (35)。

私たちのグループは現在、いくつかのバイオマーカー (心筋ストレス、内皮損傷、凝固亢進状態) を研究するプロジェクトを開発しており、ファブリー病に非常に類似している可能性のある HCM の心室リモデリング (心エコー検査および心臓磁気共鳴によって評価) に関与するさまざまなシステムを調査しています。

ファブリー病では、グロボトリアオシルセラミド (Gb3) の血漿または尿レベルがバイオマーカーとして使用されます。 このスフィンゴ糖脂質は、ファブリー病患者のリソソームに保存されますが、α-ガラクトシダーゼ活性の完全な喪失を引き起こさないさまざまな変異により、検出される血漿または尿濃度が変化する可能性があることが示されています。 さらに、ヘテロ接合体の女性の血漿レベルは正常である可能性がありますが、尿中の濃度が高いことを示唆するデータがいくつかあります (36)。 一方、Gb3 の異化生成物であるラクトシルセラミドは、TNF-α および y ICAM-1 の発現パターンを調節し、アテローム性動脈硬化症の発症に寄与することが示唆されています (37)。

捜査官は、3 つの病院のそれぞれに専門の心筋症クリニックを配置します。病院 Universitario Virgen de la Arrixaca、Murcia、Hospital General Universitario de Alicante、Hospital General Universitario de Elche です。 調査員は、ファブリー発端者と診断された 12 家族と、過去 4 か月以内に合計 60 人の親族を臨床的に検査しました。 研究者は、患者の募集は成功しており、現在のプロジェクトを実行する準備ができていると考えています. ただし、研究者は、表現型の疾患発現のない患者と変異した近親者を共有するために、他のセンターに参加したいと考えています。

現在のプロジェクトの目的は、ファブリー病と診断された患者および近親者の末梢サンプルにおけるアポトーシス、線維症、および間質リモデリングのバイオマーカーを研究することです。 私たちの目的は、表現型の疾患基準のない突然変異キャリアに心筋影響データが存在するかどうかを確立することです。 研究者はまた、さまざまな多型とファブリー病の発症におけるそれらの意味に焦点を当てます。