Myokardpåvirkning hos pasienter med Fabrys sykdom uten fenotypisk manifestasjon. Diagnostisk verdi av biomarkører (FAMY)

Fabrys sykdom er en X-koblet recessiv sykdom som påvirker lysosomal lagring med en variabel fenotype karakterisert ved akkumulering av glykosfingolipider i flere vev. Det er beskrevet mer enn 200 mutasjoner i alfa-galaktosidase A (GLA) genet som forårsaker Fabrys sykdom. I dag består behandlingen av Fabrys sykdom av enzymerstatningsterapi (ERT) som har vist en reversering av unormal akkumulering av glykosfingolipider i forskjellige vev og en klinisk forbedring eller stabilisering (1). I motsetning til klassisk systemisk Fabry-sykdom med flere organpåvirkninger, er hjertevarianten av sykdommen preget av myokardhypertrofi. Derfor er hjerte Fabry-varianten definert som en lagringsmyocyttforstyrrelse som etterligner de kliniske trekkene til hypertrofisk kardiomyopati (HCM)(2).

Gullstandarden for diagnostisering av Fabrys sykdom er elektronmikroskopi-evaluering av hjerteprøver hentet fra endomyokardiell biopsi (2), selv om det har blitt publisert at bestemmelsen av alfa-galaktosidaseaktiviteten i plasma hos pasienter diagnostisert med Fabrys sykdom, etterfulgt av sekvensering av GLA-genet hos de individene med lavt aktivitetsnivå er en god ikke-invasiv diagnostisk metode som muliggjør identifisering av sykdomsbærerne og tidlig start av den enzymatiske erstatningsterapien (3).

På grunn av likheten mellom de kliniske egenskapene til begge sykdommene og den ekstraordinære lave forekomsten av Fabry-sykdommen, utføres biopsien sjelden for diagnose. Derfor har det blitt spekulert i at en høyere sykdomsforekomst skulle eksistere skjult blant pasienter med kliniske symptomer på HCM. Flere studier har evaluert forekomsten av Fabrys sykdom blant pasienter diagnostisert med HCM, og fant ut at selv 8-10 % av disse pasientene faktisk presenterte Fabrys sykdom (4,5), selv om det kan eksistere en skjevhet i pasientutvalget. I nyere studier inkludert en utført av vår gruppe med et høyere antall pasienter, er det funnet en lavere forekomst (mellom 1-3%) (3,6). Så Fabry er en sjelden sykdom som rammer 1/50000 individer i befolkningen (3).

Ekstracellulær matrise er en dynamisk struktur med en intens deltakelse i den myokardiale remodelleringen som skjer ved ulike hjerte- og karsykdommer (7). Endringer i den ekstracellulære matrisen kan spille en viktig rolle i den diastoliske dysfunksjonsprosessen knyttet til myokardhypertrofien. Kollagenavleiringer øker stivheten i venstre ventrikkelkammer og ventrikkelbelastningen under diastole er kompromittert. Kollagenomsetningen er økt sammenlignet med friske kontroller, og syntese er dominerende over nedbrytning, og finner assosierte endringer i metalloproteinaseaktivitet (MMP, som er de viktigste enzymene som er ansvarlige for matrisenedbrytning) og deres hemmere (TIMP) (8). Vår gruppe har nylig publisert flere artikler om relevansen av fibrose hos pasienter med MCH (9,10,11,12). Etterforskerne fant ut at fibrose, vurdert ved sen Gadolinium-forsterkning i hjertemagnetisk resonans, er relatert til ventrikkelremodellering, hypertrofi, ventrikulær takykardi (10) og funksjonstilstand hos pasienten (11), og at MMP-9-verdien er uavhengig assosiert med fibrose (9). Det finnes også studier som beskriver strukturelle endringer i matrisen knyttet til Fabrys sykdom, hvor fibrosetilstedeværelse er tydelig både på interstitielt nivå og erstatter tap av myokardiocytter (13). Imidlertid er det ennå ikke påvist om endringen i den interstitielle matrisen skjer på grunn av aktivering av fibroblaster som respons på humorale eller mekaniske faktorer uten tap av myokardiocytter, eller tvert imot, den er assosiert med cellulær død.

Interessen for apoptose, eller programmert celledød, øker ved hjertesvikt. Apoptose kan aktiveres ved interaksjon av celleoverflatedødsreseptorer (dvs. reseptorer av tumoral necrosis factor superfamilie -TNFR- og Fas proteinreseptor), med dens ligander (TNF-alfa og Fas ligand, FasL) (14), og ved aktivering av de mitokondrielle pro-apoptotiske mekanismene, som respons på ugunstige endringer i intracellulære miljø (15). Den påfølgende utviklingen reguleres av Bcl-2-proteingruppen (16) og utføres av caspasefamilien (17). Under apoptosen produseres Annexin 5 i myocyttene og skilles ut til det interstitielle rommet (18,19). Annexin 5 ser ut til å bidra til den intracellulære kalsiumhåndteringsendringen, noe som fører til systolisk dysfunksjon (20, 21). Myokardiocyttdød via apoptose kan være en mer vanlig prosess som tidligere antatt, med estimering av reparasjonsprosessen som bidrar til interstitium-ekspansjonen. GDF-15 er medlem av TGF-β-superfamilien, og en veletablert markør for risiko og prognose ved akutte koronare syndromer. Det har nylig blitt foreslått som en regulator av fibrose- og vevsremodelleringsprosesser sannsynligvis ved forebygging av apoptose (22). Apoptose av myokardiocytter fører til progressiv ventrikkelveggslanking, som tidligere rapportert i MCH (23), og systolisk dysfunksjon.

Mange av molekylene involvert i apoptose og ventrikulær ombygging kan påvises i perifert blod og er kjent som biomarkører. Biomarkører gir informasjon om normale biologiske prosesser eller fysiopatologiske mekanismer og kan være svært nyttige i differensialdiagnose eller til og med i prognose. I dag er det en økende interesse for studiet og nytten av biomarkører ved hjerte- og karsykdommer, og blir mer brukt ved iskemisk kardiopati og hjertesvikt (24-27). Dessverre har deres studie i HCM vært mindre utviklet, enda mindre i Fabrys sykdom. Brain natriuretic peptide (BNP) er den mest studerte biomarkøren i HCM og har vært relatert til tilstedeværelsen av hjertesviktsymptomer (28-30), dårlig funksjonell kapasitet (30) og venstre ventrikulær utstrømningsobstruksjon (31-34). På den annen side har ST2 nylig begynt å bli vurdert som en god biomarkør for myokardspesifikk respons på strekk, med synergistiske implikasjoner i prognose med BNP (35).

Gruppen vår utvikler for tiden et prosjekt som studerer flere biomarkører (myokardial stress, endotelskade, hyperkoagulerbar tilstand) for å utforske forskjellige systemer involvert i ventrikulær remodellering i HCM (vurdert ved ekkokardiografi og hjertemagnetisk resonans) som kan være svært like i Fabrys sykdom.

Ved Fabrys sykdom brukes plasma- eller urinnivå av globotriaosylceramid (Gb3) som biomarkør. Dette glykosfingolipidet lagres i lysosomer hos Fabry-pasienter, selv om det er vist at påvist plasma- eller urinkonsentrasjoner kan variere på grunn av forskjellige mutasjoner som ikke provoserer fullstendig tap av alfa-galaktosidaseaktivitet. I tillegg kan plasmanivåer hos heterozygote kvinner være normale, men det er noen data som tyder på høy konsentrasjon i urin (36). På den annen side har det blitt antydet at det er laktosylceramid, et katabolsk produkt av Gb3, som regulerer ekspresjonsmønsteret til TNF-alfa og y ICAM-1, og bidrar til utvikling av aterosklerose (37).

Etterforskerne disponerer en spesialisert kardiomyopatiklinikk på hvert av de tre sykehusene: Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, Hospital General Universitario de Alicante og Hospital General Universitario de Elche. Etterforskerne har allerede rekruttert 12 familier med diagnostiserte Fabry probands og totalt 60 slektninger som er klinisk kontrollert i løpet av de siste 4 månedene. Etterforskerne vurderer at rekrutteringen av pasienter har vært vellykket og er klare til å gjennomføre dette prosjektet. Men etterforskerne ønsker å delta med andre sentre for å dele pasienter og muterte slektninger uten fenotypisk sykdomsuttrykk.

Målet med dette prosjektet er å studere biomarkører for apoptose, fibrose og interstitiell remodellering i perifere prøver av pasienter diagnostisert med Fabrys sykdom og slektninger. Målet vårt er å fastslå om det eksisterer myokardpåvirkningsdata hos mutasjonsbærere uten fenotypiske sykdomskriterier. Etterforskerne vil også fokusere på ulike polymorfismer og deres implikasjon i utviklingen av Fabrys sykdom.