Myokardiepåvirkning hos patienter med Fabrys sygdom uden fænotypisk manifestation. Diagnostisk værdi af biomarkører (FAMY)

Fabrys sygdom er en X-bundet recessiv sygdom, der påvirker lysosomal lagring med en variabel fænotype karakteriseret ved akkumulering af glycosphingolipider i flere væv. Det er blevet beskrevet mere end 200 mutationer i alfa-galactosidase A (GLA) genet, som forårsager Fabrys sygdom. I dag består behandlingen af ​​Fabrys sygdom af enzymerstatningsterapi (ERT), hvilken udvikling har vist en reversering af unormal akkumulering af glycosphingolipider i forskellige væv og en klinisk forbedring eller stabilisering (1). I modsætning til klassisk systemisk Fabry-sygdom med multiple organpåvirkning er hjertevarianten af ​​sygdommen karakteriseret ved myokardiehypertrofi. Derfor defineres hjerte Fabry-variant som en lagringsmyocytlidelse, der efterligner de kliniske træk ved hypertrofisk kardiomyopati (HCM)(2).

Guldstandarden for diagnosticering af Fabrys sygdom er elektronmikroskopi-evalueringen af ​​hjerteprøver opnået fra endomyokardiebiopsi (2), selvom det er blevet offentliggjort, at bestemmelsen af ​​alfa-galactosidaseaktiviteten i plasma hos patienter diagnosticeret med Fabrys sygdom, efterfulgt af sekventering af GLA-genet hos de individer med lavt aktivitetsniveau er en god ikke-invasiv diagnostisk metode, som muliggør identifikation af sygdomsbærerne og tidlig start af den enzymatiske erstatningsterapi (3).

På grund af ligheden mellem de kliniske karakteristika for begge sygdomme og den ekstraordinære lave forekomst af Fabry-sygdommen, udføres biopsien sjældent til diagnosticering. Derfor er det blevet spekuleret i, at en højere sygdomsforekomst skulle eksistere skjult blandt patienter med kliniske symptomer på HCM. Adskillige undersøgelser har evalueret forekomsten af ​​Fabrys sygdom blandt patienter diagnosticeret med HCM, idet de har fundet ud af, at selv 8-10% af disse patienter faktisk præsenterede Fabrys sygdom (4,5), selvom der kan være en skævhed i patientudvalget. I nyere undersøgelser, herunder en udført af vores gruppe med et højere antal patienter, er der fundet en lavere forekomst (mellem 1-3%) (3,6). Så Fabry er en sjælden sygdom, der rammer 1/50000 individer i befolkningen (3).

Ekstracellulær matrix er en dynamisk struktur med en intens deltagelse i den myokardieomdannelse, der forekommer ved forskellige hjerte-kar-sygdomme (7). Ændringer i den ekstracellulære matrix kan spille en vigtig rolle i den diastoliske dysfunktionsproces forbundet med myokardiehypertrofien. Kollagenaflejringer øger venstre ventrikelkammers stivhed, og ventrikulær belastning under diastole er kompromitteret. Kollagenomsætningen er øget sammenlignet med raske kontroller, og syntese er fremherskende over nedbrydning, idet man finder associerede ændringer i metalloproteinaseaktivitet (MMP, som er de vigtigste enzymer, der er ansvarlige for matrixnedbrydning) og deres inhibitorer (TIMP) (8). Vores gruppe har for nylig udgivet flere artikler om relevansen af ​​fibrosen hos patienter med MCH (9,10,11,12). Forskerne fandt ud af, at fibrose, vurderet ved sen Gadolinium-forstærkning i hjertemagnetisk resonans, er relateret til ventrikulær remodellering, hypertrofi, ventrikulær takykardi (10) og patientens funktionelle tilstand (11), og at MMP-9-værdien er uafhængigt forbundet med fibrose (9). Der er også undersøgelser, der beskriver strukturelle ændringer i matrixen forbundet med Fabrys sygdom, hvor fibrosetilstedeværelse er tydelig både på interstitielt niveau og erstatter tab af myokardiocytter (13). Det er dog endnu ikke blevet påvist, om ændringen i den interstitielle matrix kun sker på grund af fibroblasteraktivering som reaktion på humorale eller mekaniske faktorer uden tab af myokardiocytter eller tværtimod er forbundet med cellulær død.

Interessen for apoptose eller programmeret celledød er stigende ved hjertesvigt. Apoptose kan aktiveres ved interaktion mellem celleoverfladedødsreceptorer (dvs. receptorer af tumoral nekrose faktor superfamilie -TNFR- og Fas protein receptor), med dens ligander (TNF-alfa og Fas ligand, FasL) (14), og ved aktivering af de mitokondrielle pro-apoptotiske mekanismer, som reaktion på ugunstige ændringer i intracellulære miljø (15). Den efterfølgende udvikling reguleres af Bcl-2-proteingruppen (16) og udføres af caspasefamilien (17). Under apoptosen produceres Annexin 5 i myocytterne og udskilles til det interstitielle rum (18,19). Annexin 5 synes at bidrage til den intracellulære calciumstyringsændring, hvilket fører til systolisk dysfunktion (20, 21). Myokardiocytdød via apoptose kunne være en mere almindelig proces, som man tidligere har troet, med estimering af reparationsproces, der bidrager til interstitiumudvidelsen. GDF-15 er medlem af TGF-β-superfamilien og en veletableret markør for risiko og prognose ved akutte koronare syndromer. Det er for nylig blevet foreslået som en regulator af fibrose og vævsremodelleringsprocesser sandsynligvis ved forebyggelse af apoptose (22). Apoptose af myokardiocytter fører til den progressive ventrikulære vægslanking, som tidligere rapporteret i MCH (23), og systolisk dysfunktion.

Mange af molekylerne involveret i apoptose og ventrikulær remodeling kan påvises i perifert blod og er kendt som biomarkører. Biomarkører giver information om normale biologiske processer eller fysiopatologiske mekanismer og kan være meget nyttige i differentialdiagnose eller endda i prognose. I dag er der en stigende interesse for undersøgelsen og anvendeligheden af ​​biomarkører i kardiovaskulær sygdom, idet de bliver mere brugt ved iskæmisk kardiopati og hjertesvigt (24-27). Desværre har deres undersøgelse i HCM været mindre udviklet, endnu mindre i Fabrys sygdom. Brain natriuretic peptide (BNP) er den mest undersøgte biomarkør i HCM og har været relateret til tilstedeværelsen af ​​hjertesvigtssymptomer (28-30), dårlig funktionel kapacitet (30) og venstre ventrikulær udstrømningsobstruktion (31-34). På den anden side er ST2 for nylig begyndt at blive betragtet som en god biomarkør for myokardiespecifik respons på stræk, med synergistiske implikationer i prognose med BNP (35).

Vores gruppe er i øjeblikket ved at udvikle et projekt, der studerer adskillige biomarkører (myokardiestress, endotelskade, hyperkoagulerbar tilstand) for at udforske forskellige systemer involveret i ventrikulær remodellering i HCM (vurderet ved ekkokardiografi og hjertemagnetisk resonans), som kunne være meget ens i Fabrys sygdom.

Ved Fabrys sygdom bruges plasma- eller urinniveauet af globotriaosylceramid (Gb3) som biomarkør. Dette glycosphingolipid opbevares i lysosomer hos Fabry-patienter, selvom det er blevet vist, at detekterede plasma- eller urinkoncentrationer kan variere på grund af forskellige mutationer, der ikke fremkalder et fuldstændigt tab af alfa-galactosidaseaktivitet. Derudover kan plasmaniveauer hos heterozygote kvinder være normale, men der er nogle data, der tyder på høj koncentration i urinen (36). På den anden side er det blevet foreslået, at det er lactosylceramid, et katabolisk produkt af Gb3, som regulerer ekspressionsmønsteret af TNF-alfa og y ICAM-1, hvilket bidrager til ateroskleroseudvikling (37).

Efterforskerne råder over en specialiseret kardiomyopatiklinik på hvert af de tre hospitaler: Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, Hospital General Universitario de Alicante og Hospital General Universitario de Elche. Efterforskerne har allerede rekrutteret 12 familier med diagnosticerede Fabry probands og i alt 60 slægtninge undersøgt klinisk inden for de sidste 4 måneder. Efterforskerne vurderer, at rekrutteringen af ​​patienter har været vellykket og er klar til at gennemføre det nuværende projekt. Efterforskerne vil dog gerne deltage med andre centre for at dele patienter og muterede pårørende uden fænotypisk sygdomsudtryk.

Formålet med dette projekt er at studere biomarkører for apoptose, fibrose og interstitiel remodeling i perifere prøver af patienter diagnosticeret med Fabrys sygdom og pårørende. Vores mål er at fastslå, om der findes myokardiepåvirkningsdata i mutationsbærere uden fænotypiske sygdomskriterier. Forskerne vil også fokusere på forskellige polymorfier og deres implikation i udviklingen af ​​Fabrys sygdom.