- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT01442350
Myokardaffektion bei Patienten mit Morbus Fabry ohne phänotypische Manifestation. Diagnostischer Wert von Biomarkern (FAMY)
Studienübersicht
Status
Detaillierte Beschreibung
Morbus Fabry ist eine X-chromosomal-rezessive Erkrankung, die die lysosomale Speicherung mit einem variablen Phänotyp betrifft, der durch die Akkumulation von Glykosphingolipiden in mehreren Geweben gekennzeichnet ist. Es wurden mehr als 200 Mutationen im Gen für alfa-Galactosidase A (GLA) beschrieben, die Morbus Fabry verursachen. Heutzutage besteht die Behandlung von Morbus Fabry aus einer Enzymersatztherapie (ERT), deren Entwicklung eine Umkehrung der abnormalen Akkumulation von Glykosphingolipiden in verschiedenen Geweben und eine klinische Verbesserung oder Stabilisierung gezeigt hat (1). Im Gegensatz zum klassischen systemischen Morbus Fabry mit multipler Organbeteiligung ist die kardiale Variante der Erkrankung durch Myokardhypertrophie gekennzeichnet. Daher wird die kardiale Fabry-Variante als Speichermyozytenstörung definiert, die die klinischen Merkmale der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) nachahmt(2).
Der Goldstandard für die Diagnose von Morbus Fabry ist die elektronenmikroskopische Auswertung von Herzproben, die aus einer Endomyokardbiopsie gewonnen wurden (2), obwohl veröffentlicht wurde, dass die Bestimmung der alfa-Galactosidase-Aktivität im Plasma von Patienten, bei denen Morbus Fabry diagnostiziert wurde, folgte Die Sequenzierung des GLA-Gens bei Personen mit niedrigem Aktivitätsniveau ist eine gute nicht-invasive diagnostische Methode, die die Identifizierung der Krankheitsträger und den frühen Beginn der enzymatischen Ersatztherapie ermöglicht (3).
Aufgrund der Ähnlichkeit zwischen den klinischen Merkmalen beider Krankheiten und der außergewöhnlich geringen Inzidenz des Morbus Fabry wird die Biopsie nur selten zur Diagnose durchgeführt. Daher wurde spekuliert, dass bei Patienten mit klinischen Symptomen von HCM eine höhere Krankheitsinzidenz verborgen sein sollte. Mehrere Studien haben die Inzidenz des Morbus Fabry bei Patienten mit HCM-Diagnose untersucht und herausgefunden, dass sogar 8-10 % dieser Patienten tatsächlich Morbus Fabry aufwiesen (4,5), obwohl eine Verzerrung bei der Patientenauswahl bestehen kann. In neueren Studien, darunter eine unserer Gruppe mit einer höheren Patientenzahl, wurde eine geringere Inzidenz (zwischen 1-3 %) gefunden (3,6). Fabry ist also eine seltene Krankheit, von der 1/50000 Personen in der Bevölkerung betroffen sind (3).
Die extrazelluläre Matrix ist eine dynamische Struktur mit einer intensiven Beteiligung am myokardialen Umbau, der bei verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen auftritt (7). Veränderungen in der extrazellulären Matrix könnten eine wichtige Rolle im diastolischen Dysfunktionsprozess spielen, der mit der myokardialen Hypertrophie verbunden ist. Kollagenablagerungen erhöhen die Steifheit der linken Ventrikelkammer und die ventrikuläre Belastung während der Diastole wird beeinträchtigt. Der Kollagenumsatz ist im Vergleich zu gesunden Kontrollen erhöht, und die Synthese überwiegt den Abbau, was zu Veränderungen der Metalloproteinase-Aktivität (MMP, die die Hauptenzyme für den Matrixabbau sind) und ihren Inhibitoren (TIMP) führt (8). Unsere Gruppe hat kürzlich mehrere Artikel über die Relevanz der Fibrose bei Patienten mit MCH veröffentlicht (9,10,11,12). Die Forscher fanden heraus, dass die Fibrose, beurteilt durch die späte Gadolinium-Verstärkung in der kardialen Magnetresonanz, mit dem ventrikulären Umbau, der Hypertrophie, der ventrikulären Tachykardie (10) und dem funktionellen Zustand des Patienten (11) zusammenhängt und dass der MMP-9-Wert unabhängig mit der Fibrose assoziiert ist (9). Es gibt auch Studien, die strukturelle Veränderungen in der Matrix im Zusammenhang mit der Fabry-Krankheit beschreiben, bei der das Vorhandensein einer Fibrose sowohl auf interstitieller Ebene als auch als Ersatz für den Myokardiozytenverlust offensichtlich ist (13). Es wurde jedoch noch nicht gezeigt, ob die Veränderung in der interstitiellen Matrix nur aufgrund der Fibroblastenaktivierung als Reaktion auf humorale oder mechanische Faktoren ohne Myokardiozytenverlust stattfindet oder im Gegenteil mit dem Zelltod verbunden ist.
Das Interesse an Apoptose oder programmiertem Zelltod nimmt bei Herzinsuffizienz zu. Apoptose kann durch die Interaktion von Zelloberflächen-Todesrezeptoren (d. h. Rezeptoren der Tumornekrosefaktor-Superfamilie – TNFR- und Fas-Proteinrezeptor), mit seinen Liganden (TNF-alfa und Fas-Ligand, FasL) (14) und durch Aktivierung der mitochondrialen pro-apoptotischen Mechanismen als Reaktion auf ungünstige intrazelluläre Veränderungen Umwelt (15). Die weitere Entwicklung wird von der Bcl-2-Proteingruppe (16) reguliert und von der Caspase-Familie (17) ausgeführt. Während der Apoptose wird Annexin 5 in den Myozyten produziert und in den interstitiellen Raum sezerniert (18,19). Annexin 5 scheint zur Veränderung des intrazellulären Calciummanagements beizutragen, was zu der systolischen Dysfunktion führt (20, 21). Der Tod von Myokardiozyten durch Apoptose könnte ein häufigerer Prozess sein als bisher angenommen, mit Schätzung des Reparaturprozesses, der zur Interstitiumexpansion beiträgt. GDF-15 ist ein Mitglied der TGF-β-Superfamilie und ein gut etablierter Marker für Risiko und Prognose bei akuten Koronarsyndromen. Es wurde kürzlich als Regulator von Fibrose- und Gewebeumbauprozessen vorgeschlagen, wahrscheinlich durch Verhinderung von Apoptose (22). Die Apoptose von Myokardiozyten führt zu einer fortschreitenden Verkleinerung der Ventrikelwand, wie zuvor in MCH (23) berichtet, und zu einer systolischen Dysfunktion.
Viele der Moleküle, die an der Apoptose und dem ventrikulären Umbau beteiligt sind, können im peripheren Blut nachgewiesen werden und sind als Biomarker bekannt. Biomarker geben Auskunft über normale biologische Prozesse oder physiopathologische Mechanismen und können bei der Differentialdiagnose oder sogar bei der Prognose sehr nützlich sein. Heutzutage gibt es ein wachsendes Interesse an der Untersuchung und Nützlichkeit von Biomarkern bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die häufiger bei ischämischer Kardiopathie und Herzinsuffizienz verwendet werden (24-27). Leider ist ihre Studie zu HCM weniger weit entwickelt, noch weniger zu Morbus Fabry. Brain Natriuretic Peptide (BNP) ist der am besten untersuchte Biomarker bei HCM und wurde mit dem Vorhandensein von Herzinsuffizienzsymptomen (28-30), schlechter funktioneller Kapazität (30) und linksventrikulärer Ausflussobstruktion (31-34) in Verbindung gebracht. Andererseits wird ST2 seit kurzem als guter Biomarker für die myokardiale Reaktion auf Dehnung angesehen, mit synergistischen Auswirkungen auf die Prognose mit BNP (35).
Unsere Gruppe entwickelt derzeit ein Projekt, das mehrere Biomarker (Myokardstress, Endothelschädigung, hyperkoagulierbarer Zustand) untersucht, um verschiedene Systeme zu untersuchen, die am ventrikulären Umbau bei HCM beteiligt sind (bewertet durch Echokardiographie und kardiale Magnetresonanz), die bei Morbus Fabry sehr ähnlich sein könnten.
Beim Morbus Fabry wird der Plasma- oder Urinspiegel von Globotriaosylceramid (Gb3) als Biomarker verwendet. Dieses Glykosphingolipid wird bei Fabry-Patienten in Lysosomen gespeichert, obwohl gezeigt wurde, dass die nachgewiesenen Plasma- oder Urinkonzentrationen aufgrund verschiedener Mutationen, die keinen vollständigen Verlust der Alpha-Galactosidase-Aktivität hervorrufen, variieren können. Darüber hinaus können die Plasmaspiegel bei heterozygoten Frauen normal sein, aber es gibt einige Daten, die auf eine hohe Konzentration im Urin hindeuten (36). Andererseits wurde vermutet, dass Lactosylceramid, ein katabolisches Produkt von Gb3, das das Expressionsmuster von TNF-alpha und γ-ICAM-1 reguliert, zur Entstehung von Arteriosklerose beiträgt (37).
Die Ermittler verfügen über eine spezialisierte Kardiomyopathie-Klinik in jedem der drei Krankenhäuser: Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, Hospital General Universitario de Alicante und Hospital General Universitario de Elche. Die Ermittler haben bereits 12 Familien mit diagnostizierten Fabry-Probanden rekrutiert und insgesamt 60 Angehörige, die innerhalb der letzten 4 Monate klinisch untersucht wurden. Die Forscher sind der Ansicht, dass die Rekrutierung von Patienten erfolgreich war, und sind bereit, das vorliegende Projekt durchzuführen. Die Forscher würden jedoch gerne mit anderen Zentren teilnehmen, um Patienten und mutierte Verwandte ohne phänotypische Krankheitsausprägung zu teilen.
Das Ziel des vorliegenden Projekts ist die Untersuchung von Biomarkern für Apoptose, Fibrose und interstitielles Remodeling in peripheren Proben von Patienten, bei denen Morbus Fabry diagnostiziert wurde, und Verwandten. Unser Ziel ist es festzustellen, ob Myokardaffektionsdaten bei Mutationsträgern ohne phänotypische Krankheitskriterien existieren oder nicht. Die Forscher werden sich auch auf verschiedene Polymorphismen und ihre Auswirkungen auf die Entwicklung von Morbus Fabry konzentrieren.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- 20 Familien mit Probanden mit Fabry-Diagnose, darunter bis zu 80 Verwandte.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Beobachtungsmodelle: Kohorte
- Zeitperspektiven: Interessent
Mitarbeiter und Ermittler
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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