- ICH GCP
- USA klinikai vizsgálatok nyilvántartása
- Klinikai vizsgálat NCT01442350
Szívinfarktus a Fabry-betegségben szenvedő betegeknél fenotípusos manifesztáció nélkül. A biomarkerek diagnosztikai értéke (FAMY)
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
A Fabry-kór egy X-hez kötött recesszív betegség, amely a lizoszómális tárolást befolyásolja, változó fenotípusú, amelyet a glikoszfingolipidek több szövetben történő felhalmozódása jellemez. Több mint 200 olyan mutációt írtak le az alfa-galaktozidáz A (GLA) génben, amelyek Fabry-kórt okoznak. Napjainkban a Fabry-kór kezelése enzimpótló terápiából (ERT) áll, amelynek fejlődése a glikoszfingolipidek kóros felhalmozódását a különböző szövetekben, valamint klinikai javulást vagy stabilizálódást mutatott (1). A klasszikus szisztémás Fabry-kórtól eltérően, amely több szervet érint, a betegség szívváltozatát a szívizom hipertrófia jellemzi. Ennélfogva a kardiális Fabry-variáns a myocyta raktározási rendellenessége, amely utánozza a hypertrophiás kardiomiopátia (HCM) klinikai jellemzőit (2).
A Fabry-kór diagnosztizálásának arany standardja az endomiokardiális biopsziából nyert szívminták elektronmikroszkópos értékelése (2), bár publikálták, hogy Fabry-kórral diagnosztizált betegek plazmájában az alfa-galaktozidáz aktivitás meghatározása, majd A GLA gén szekvenálása alacsony aktivitású egyedeknél jó non-invazív diagnosztikai módszer, amely lehetővé teszi a betegség hordozóinak azonosítását és az enzimatikus helyettesítő terápia korai megkezdését (3).
A két betegség klinikai jellemzői közötti hasonlóság és a Fabry-kór rendkívül alacsony előfordulási gyakorisága miatt a biopszia végrehajtását ritkán végzik el a diagnózis érdekében. Ennélfogva azt feltételezték, hogy a HCM klinikai tüneteit mutató betegek között rejtetten magasabb a betegség előfordulási gyakorisága. Számos tanulmány értékelte a Fabry-kór előfordulását a HCM-ben diagnosztizált betegek körében, és azt találta, hogy ezeknek a betegeknek még 8-10%-a is valóban Fabry-kórt mutatott (4,5), bár a betegek kiválasztásában előfordulhat torzítás. Az újabb vizsgálatokban, köztük egy csoportunk által végzett nagyobb betegszámmal, alacsonyabb incidenciát (1-3%) találtak (3,6). Tehát a Fabry egy ritka betegség, amely a lakosság 1/50 000 egyedét érinti (3).
Az extracelluláris mátrix egy dinamikus struktúra, amely intenzíven részt vesz a szívizom remodellingében, amely különböző szív- és érrendszeri betegségekben fordul elő (7). Az extracelluláris mátrix változásai fontos szerepet játszhatnak a szívizom hipertrófiához kapcsolódó diasztolés diszfunkció folyamatában. A kollagén lerakódások növelik a bal kamra üregének merevségét, és a diasztolé alatt a kamrai terhelés csökken. A kollagén forgalom megnövekedett az egészséges kontrollokhoz képest, és a szintézis túlsúlyban van a degradációval szemben, ezzel kapcsolatos változásokat találva a metalloproteináz aktivitásban (MMP, amelyek a mátrix lebontásáért felelős fő enzimek) és inhibitoraikban (TIMP) (8). Csoportunk a közelmúltban több publikációt publikált a fibrózis relevanciájáról MCH-ban szenvedő betegeknél (9,10,11,12). A kutatók megállapították, hogy a szívmágneses rezonancia késői gadolinium-fokozódása alapján értékelt fibrózis a kamrai remodellációval, hipertrófiával, kamrai tachycardiával (10) és a beteg funkcionális állapotával (11) függ össze, és hogy az MMP-9 érték független a fibrózistól. (9). Vannak olyan tanulmányok is, amelyek leírják a Fabry-kórhoz kapcsolódó strukturális változásokat a mátrixban, ahol a fibrózis jelenléte nyilvánvaló mind az intersticiális szinten, mind a szívizomsejtek elvesztését helyettesítve (13). Azt azonban még nem igazolták, hogy az intersticiális mátrix változása csak a fibroblasztok aktiválódása miatt következik be humorális vagy mechanikai faktorokra válaszul, szívizomsejtek elvesztése nélkül, vagy éppen ellenkezőleg, sejthalálhoz kapcsolódik.
A szívelégtelenségben növekszik az apoptózis vagy a programozott sejthalál érdeklődése. Az apoptózist a sejtfelszíni halálreceptorok kölcsönhatása aktiválhatja (pl. a tumor nekrózis faktor szupercsalád receptorai -TNFR- és Fas protein receptor), ligandumaival (TNF-alfa és Fas ligand, FasL) (14), valamint a mitokondriális pro-apoptotikus mechanizmusok aktiválásával, válaszul az intracelluláris változások kedvezőtlen változásaira. környezet (15). Az ezt követő fejlődést a Bcl-2 fehérjecsoport (16) szabályozza, és a kaszpázcsalád (17) hajtja végre. Az apoptózis során az Annexin 5 termelődik a myocytákban, és az intersticiális térbe szekretálódik (18, 19). Úgy tűnik, hogy az Annexin 5 hozzájárul az intracelluláris kalciumgazdálkodás megváltozásához, ami szisztolés diszfunkcióhoz vezet (20, 21). A szívizomsejtek apoptózison keresztül történő elhalása gyakoribb folyamat lehet, mint korábban gondolták, és becslések szerint a helyreállítási folyamat hozzájárul az interstitium expanziójához. A GDF-15 a TGF-β szupercsalád tagja, és az akut koronária szindrómák kockázatának és prognózisának jól megalapozott markere. A közelmúltban a fibrózis és a szöveti átalakulási folyamatok szabályozójaként javasolták, valószínűleg az apoptózis megelőzésével (22). A szívizomsejtek apoptózisa a kamrafal progresszív karcsúsodásához vezet, amint azt korábban az MCH-ban leírták (23), és szisztolés diszfunkcióhoz vezet.
Az apoptózisban és a kamrai remodellingben részt vevő molekulák közül sok kimutatható a perifériás vérben, és biomarkerként ismertek. A biomarkerek a normális biológiai folyamatokról vagy fiziopatológiai mechanizmusokról adnak információt, és nagyon hasznosak lehetnek a differenciáldiagnózisban vagy akár a prognózisban is. Napjainkban egyre nagyobb az érdeklődés a biomarkerek tanulmányozása és felhasználása iránt a szív- és érrendszeri betegségekben, mivel egyre inkább használják ischaemiás kardiopátiában és szívelégtelenségben (24-27). Sajnos a HCM-ben végzett vizsgálatuk kevésbé fejlett, a Fabry-kórban még kevésbé. Az agyi natriuretikus peptid (BNP) a legtöbbet vizsgált biomarker a HCM-ben, és összefüggésbe hozták a szívelégtelenség tüneteivel (28-30), a gyenge funkcionális kapacitással (30) és a bal kamra kiáramlási elzáródásával (31-34). Másrészt az ST2-t a közelmúltban kezdték jó biomarkernek tekinteni a szívizom-specifikus válaszreakcióban, ami szinergikus következményekkel jár a BNP prognózisában (35).
Csoportunk jelenleg több biomarkert (szívizom stressz, endothel károsodás, hiperkoagulálható állapot) vizsgáló projektet dolgoz ki, hogy feltárja a HCM kamrai remodellációjában szerepet játszó különböző rendszereket (echocardiographiával és szívmágneses rezonanciával értékelve), amelyek nagyon hasonlóak lehetnek a Fabry-kórban.
Fabry-kórban a globotriaozilceramid (Gb3) plazma vagy vizelet szintjét használják biomarkerként. Ez a glikoszfingolipid a Fabry-betegek lizoszómáiban raktározódik, bár kimutatták, hogy a kimutatott plazma- vagy vizeletkoncentráció változhat a különböző mutációk miatt, amelyek nem váltják ki az alfa-galaktozidáz aktivitás teljes elvesztését. Ezenkívül a heterozigóta nők plazmaszintje normális lehet, de vannak olyan adatok, amelyek a vizelet magas koncentrációjára utalnak (36). Másrészt felvetették, hogy ez a laktozilceramid, a Gb3 katabolikus terméke, amely szabályozza a TNF-alfa és y ICAM-1 expressziós mintázatát, hozzájárulva az atherosclerosis kialakulásához (37).
A nyomozók egy-egy speciális kardiomiopátiás klinikával rendelkeznek mindhárom kórházban: Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, Hospital General Universitario de Alicante és Hospital General Universitario de Elche. A kutatók már 12 diagnosztizált Fabry-probanddal rendelkező családot és összesen 60 rokont vettek fel klinikailag az elmúlt 4 hónapban. A vizsgálók úgy ítélik meg, hogy a betegek toborzása sikeres volt, és készek a jelen projekt megvalósítására. A kutatók azonban más központokkal is részt szeretnének venni annak érdekében, hogy megosszák egymással a betegeket és a mutáns rokonokat anélkül, hogy fenotípusos betegséget fejeznének ki.
Jelen projekt célja az apoptózis, fibrózis és intersticiális remodelling biomarkereinek vizsgálata Fabry-kórral diagnosztizált betegek és hozzátartozóinak perifériás mintáiban. Célunk annak megállapítása, hogy léteznek-e myocardialis befolyásolási adatok a fenotípusos betegségkritériumok nélküli mutációhordozókban. A kutatók a különböző polimorfizmusokra és ezeknek a Fabry-kór kialakulásában betöltött szerepére is összpontosítanak.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Várható)
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Gyermek
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Mintavételi módszer
Tanulmányi populáció
Leírás
Bevételi kritériumok:
- 20 Fabry-családnál diagnosztizáltak probandát, köztük legfeljebb 80 rokont.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Megfigyelési modellek: Kohorsz
- Időperspektívák: Leendő
Együttműködők és nyomozók
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Várható)
A tanulmány befejezése (Várható)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Szívbetegségek
- Szív-és érrendszeri betegségek
- Érrendszeri betegségek
- Anyagcsere-betegségek
- Cerebrovaszkuláris rendellenességek
- Agyi betegségek
- Központi idegrendszeri betegségek
- Idegrendszeri betegségek
- Genetikai betegségek, veleszületett
- Genetikai betegségek, X-hez kapcsolódó
- Patológiai állapotok, anatómiai
- Anyagcsere, veleszületett hibák
- Lizoszómális raktározási betegségek
- Lipid anyagcsere zavarok
- Agyi betegségek, anyagcsere
- Agyi betegségek, anyagcsere, veleszületett
- Kardiomegália
- Szfingolipidózisok
- Lizoszómális raktározási betegségek, idegrendszer
- Agyi kisérbetegségek
- Lipidózisok
- Lipid anyagcsere, veleszületett hibák
- Hipertrófia
- Hipertrófia, jobb kamra
- Fabry-kór
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- Fabry-Myocardial
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .
Klinikai vizsgálatok a Jobb kamrai hipertrófia
-
Hamilton Health Sciences CorporationMég nincs toborzás
-
University of California, DavisUniversity of California, San DiegoToborzásLVAD (Left Ventricular Assist Device) hajtáslánc fertőzésEgyesült Államok
-
University of California, San FranciscoInternational Consortium of Circulatory Assist CliniciansToborzásLVAD (Left Ventricular Assist Device) hajtáslánc fertőzésEgyesült Államok
-
Institute for Clinical and Experimental MedicineToborzás