Afectación miocárdica en pacientes con enfermedad de Fabry sin manifestación fenotípica. Valor diagnóstico de los biomarcadores (FAMY)

La enfermedad de Fabry es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, que afecta el almacenamiento lisosomal con un fenotipo variable caracterizado por la acumulación de glicoesfingolípidos en varios tejidos. Se han descrito más de 200 mutaciones en el gen de la alfa-galactosidasa A (GLA) que causan la enfermedad de Fabry. Actualmente, el tratamiento de la enfermedad de Fabry consiste en la terapia de reemplazo enzimático (TRE), cuyo desarrollo ha demostrado una reversión de la acumulación anormal de glicoesfingolípidos en diferentes tejidos y una mejoría o estabilización clínica (1). A diferencia de la enfermedad de Fabry sistémica clásica con afectación multiorgánica, la variante cardiaca de la enfermedad se caracteriza por hipertrofia miocárdica. Por lo tanto, la variante cardíaca de Fabry se define como un trastorno de los miocitos de almacenamiento que imita las características clínicas de la miocardiopatía hipertrófica (MCH)(2).

El estándar de oro para el diagnóstico de la enfermedad de Fabry es la evaluación por microscopía electrónica de muestras cardíacas obtenidas de biopsia endomiocárdica (2), aunque se ha publicado que la determinación de la actividad alfa-galactosidasa en plasma de pacientes diagnosticados de enfermedad de Fabry, seguida de la secuenciación del gen GLA en aquellos individuos con bajo nivel de actividad es un buen método diagnóstico no invasivo que permite la identificación de los portadores de la enfermedad y el inicio temprano de la terapia de reemplazo enzimático (3).

Debido a la similitud entre las características clínicas de ambas enfermedades ya la extraordinaria baja incidencia de la enfermedad de Fabry, rara vez se realiza la realización de biopsias para el diagnóstico. Por lo tanto, se ha especulado que debería existir una mayor incidencia oculta de la enfermedad entre los pacientes que presentan síntomas clínicos de MCH. Varios estudios han evaluado la incidencia de la enfermedad de Fabry entre pacientes diagnosticados de MCH, encontrando que incluso un 8-10% de estos pacientes presentan realmente la enfermedad de Fabry (4,5), aunque puede existir un sesgo en la selección de los pacientes. En estudios más recientes, incluido uno realizado por nuestro grupo con un mayor número de pacientes, se ha encontrado una menor incidencia (entre 1-3%) (3,6). Entonces, Fabry es una enfermedad rara que afecta a 1/50000 individuos de la población (3).

La matriz extracelular es una estructura dinámica con una intensa participación en el remodelado miocárdico que ocurre en diferentes enfermedades cardiovasculares (7). Las alteraciones en la matriz extracelular podrían desempeñar un papel importante en el proceso de disfunción diastólica ligado a la hipertrofia miocárdica. Los depósitos de colágeno aumentan la rigidez de la cámara del ventrículo izquierdo y se compromete la carga ventricular durante la diástole. El recambio de colágeno está aumentado en comparación con controles sanos, y la síntesis predomina sobre la degradación, encontrándose cambios asociados en la actividad de las metaloproteinasas (MMP, que son las principales enzimas encargadas de la degradación de la matriz) y sus inhibidores (TIMP) (8). Nuestro grupo ha publicado recientemente varios trabajos sobre la relevancia de la fibrosis en pacientes con MCH (9,10,11,12). Los investigadores encontraron que la fibrosis, evaluada por realce tardío de gadolinio en resonancia magnética cardiaca, está relacionada con el remodelado ventricular, la hipertrofia, la taquicardia ventricular (10) y el estado funcional del paciente (11) y que el valor de MMP-9 se asocia de forma independiente con la fibrosis (9). También existen estudios que describen cambios estructurales en la matriz asociados a la enfermedad de Fabry, donde se evidencia la presencia de fibrosis tanto a nivel intersticial como reemplazando la pérdida de miocardiocitos (13). Sin embargo, aún no se ha demostrado si la alteración en la matriz intersticial se produce únicamente por activación de fibroblastos en respuesta a factores humorales o mecánicos sin pérdida de miocardiocitos o, por el contrario, se asocia a muerte celular.

El interés por la apoptosis, o muerte celular programada, está aumentando en la insuficiencia cardíaca. La apoptosis puede activarse mediante la interacción de los receptores de muerte de la superficie celular (es decir, receptores de la superfamilia del factor de necrosis tumoral -TNFR- y receptor de la proteína Fas), con sus ligandos (TNF-alfa y ligando Fas, FasL) (14), y por activación de los mecanismos proapoptóticos mitocondriales, en respuesta a cambios desfavorables en la medio ambiente (15). El desarrollo posterior está regulado por el grupo de proteínas Bcl-2 (16) y ejecutado por la familia de las caspasas (17). Durante la apoptosis, la anexina 5 se produce en los miocitos y se secreta al espacio intersticial (18,19). La anexina 5 parece contribuir a la alteración del control del calcio intracelular, lo que lleva a la disfunción sistólica (20, 21). La muerte de miocardiocitos por apoptosis podría ser un proceso más común de lo que se pensaba anteriormente, con estimación de procesos de reparación que contribuyen a la expansión del intersticio. GDF-15 es un miembro de la superfamilia TGF-β y un marcador bien establecido de riesgo y pronóstico en síndromes coronarios agudos. Recientemente se ha propuesto como regulador de procesos de fibrosis y remodelación tisular probablemente por prevención de la apoptosis (22). La apoptosis de los miocardiocitos conduce al adelgazamiento progresivo de la pared ventricular, como se informó previamente en MCH (23), y disfunción sistólica.

Muchas de las moléculas implicadas en la apoptosis y el remodelado ventricular pueden detectarse en sangre periférica y se conocen como biomarcadores. Los biomarcadores dan información sobre procesos biológicos normales o mecanismos fisiopatológicos y pueden ser muy útiles en el diagnóstico diferencial o incluso en el pronóstico. En la actualidad existe un creciente interés por el estudio y utilidad de los biomarcadores en la enfermedad cardiovascular, siendo más utilizados en la cardiopatía isquémica y la insuficiencia cardíaca (24-27). Desgraciadamente su estudio en la MCH está menos desarrollado, menos aún en la enfermedad de Fabry. El péptido natriurético cerebral (BNP) es el biomarcador más estudiado en la MCH y se ha relacionado con la presencia de síntomas de insuficiencia cardiaca (28-30), mala capacidad funcional (30) y obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo (31-34). Por otro lado, ST2 ha comenzado muy recientemente a ser considerado como un buen biomarcador de la respuesta miocárdica específica al estiramiento, con implicaciones sinérgicas en el pronóstico con BNP (35).

Nuestro grupo está desarrollando actualmente un proyecto que estudia varios biomarcadores (estrés miocárdico, daño endotelial, estado de hipercoagulabilidad) para explorar diferentes sistemas implicados en el remodelado ventricular en la MCH (evaluado mediante ecocardiografía y resonancia magnética cardiaca) que podrían ser muy similares en la enfermedad de Fabry.

En la enfermedad de Fabry, el nivel de globotriaosilceramida (Gb3) en plasma u orina se utiliza como biomarcador. Este glicoesfingolípido se almacena en los lisosomas de los pacientes con Fabry, aunque se ha demostrado que las concentraciones detectadas en plasma u orina pueden variar, debido a diferentes mutaciones que no provocan una pérdida completa de la actividad de la alfa-galactosidasa. Además, en mujeres heterocigóticas los niveles plasmáticos pueden ser normales pero hay algunos datos que sugieren una concentración alta en la orina (36). Por otro lado, se ha sugerido que es la lactosilceramida, un producto catabólico de Gb3, quien regula el patrón de expresión de TNF-alfa e ICAM-1, contribuyendo al desarrollo de aterosclerosis (37).

Los investigadores disponen de una consulta especializada en miocardiopatías en cada uno de los tres hospitales: Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, Hospital General Universitario de Alicante y Hospital General Universitario de Elche. Los investigadores ya han reclutado 12 familias con probandos de Fabry diagnosticados y un total de 60 familiares revisados ​​clínicamente en los últimos 4 meses. Los investigadores consideran que el reclutamiento de pacientes ha sido exitoso y están listos para llevar a cabo el presente proyecto. Sin embargo, a los investigadores les gustaría participar con otros centros para compartir pacientes y familiares mutados sin expresión fenotípica de la enfermedad.

El objetivo del presente proyecto es estudiar biomarcadores de apoptosis, fibrosis y remodelado intersticial en muestras periféricas de pacientes diagnosticados de enfermedad de Fabry y familiares. Nuestro objetivo es establecer si existen o no datos de afectación miocárdica en portadores de mutaciones sin criterios fenotípicos de enfermedad. Los investigadores también se centrarán en diferentes polimorfismos y su implicación en el desarrollo de la enfermedad de Fabry.