- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT01442350
Myocardiale aandoening bij patiënten met de ziekte van Fabry zonder fenotypische manifestatie. Diagnostische waarde van biomarkers (FAMY)
Studie Overzicht
Toestand
Gedetailleerde beschrijving
De ziekte van Fabry is een X-gebonden recessieve ziekte die de lysosomale opslag aantast met een variabel fenotype dat wordt gekenmerkt door de accumulatie van glycosfingolipiden in verschillende weefsels. Er zijn meer dan 200 mutaties in het alfa-galactosidase A (GLA)-gen beschreven die de ziekte van Fabry veroorzaken. Tegenwoordig bestaat de behandeling van de ziekte van Fabry uit enzymvervangende therapie (ERT), waarvan de ontwikkeling een omkering van abnormale ophoping van glycosfingolipiden in verschillende weefsels en een klinische verbetering of stabilisatie heeft aangetoond (1). In tegenstelling tot de klassieke systemische ziekte van Fabry met aantasting van meerdere organen, wordt de cardiale variant van de ziekte gekenmerkt door myocardiale hypertrofie. Daarom wordt de cardiale Fabry-variant gedefinieerd als een myocytenaandoening die de klinische kenmerken van hypertrofische cardiomyopathie (HCM) nabootst (2).
De gouden standaard voor de diagnose van de ziekte van Fabry is de elektronenmicroscopie-evaluatie van hartmonsters verkregen uit endomyocardiale biopsie (2), hoewel gepubliceerd is dat de bepaling van de alfa-galactosidase-activiteit in plasma van patiënten bij wie de ziekte van Fabry is vastgesteld, gevolgd door sequentiebepaling van het GLA-gen bij personen met een laag activiteitsniveau is een goede niet-invasieve diagnostische methode die de identificatie van de ziektedragers en de vroege start van de enzymatische vervangingstherapie mogelijk maakt (3).
Vanwege de overeenkomst tussen de klinische kenmerken van beide ziekten en de buitengewoon lage incidentie van de ziekte van Fabry, wordt de uitvoering van een biopsie zelden uitgevoerd voor de diagnose. Daarom is gespeculeerd dat er een hogere ziekte-incidentie verborgen zou moeten zijn onder patiënten met klinische symptomen van HCM. Verschillende onderzoeken hebben de incidentie van de ziekte van Fabry geëvalueerd bij patiënten met de diagnose HCM, waarbij werd vastgesteld dat zelfs 8-10% van deze patiënten daadwerkelijk de ziekte van Fabry vertoonde (4,5), hoewel er een vertekening in de patiëntenselectie kan bestaan. In recentere onderzoeken, waaronder een uitgevoerd door onze groep met een groter aantal patiënten, is een lagere incidentie (tussen 1-3%) gevonden (3,6). Fabry is dus een zeldzame ziekte die 1/50.000 individuen in de bevolking treft (3).
Extracellulaire matrix is een dynamische structuur met een intense deelname aan de hermodellering van het myocard die optreedt bij verschillende hart- en vaatziekten (7). Veranderingen in de extracellulaire matrix zouden een belangrijke rol kunnen spelen in het diastolische disfunctieproces dat verband houdt met myocardiale hypertrofie. Collageenafzettingen verhogen de stijfheid van de linkerventrikelkamer en de ventriculaire belasting tijdens diastole wordt aangetast. De collageenomzetting is verhoogd in vergelijking met gezonde controles, en synthese is overheersend boven afbraak, waarbij geassocieerde veranderingen worden gevonden in metalloproteïnase-activiteit (MMP, de belangrijkste enzymen die verantwoordelijk zijn voor matrixafbraak) en hun remmers (TIMP) (8). Onze groep heeft onlangs verschillende artikelen gepubliceerd over de relevantie van fibrose bij patiënten met MCH (9,10,11,12). De onderzoekers ontdekten dat fibrose, beoordeeld door late Gadolinium-verbetering in cardiale magnetische resonantie, verband houdt met ventriculaire remodellering, hypertrofie, ventriculaire tachycardie (10) en functionele toestand van de patiënt (11) en dat de MMP-9-waarde onafhankelijk wordt geassocieerd met fibrose. (9). Er zijn ook onderzoeken die structurele veranderingen in de matrix beschrijven die verband houden met de ziekte van Fabry, waarbij de aanwezigheid van fibrose duidelijk is, zowel op het interstitiële niveau als ter vervanging van het verlies van myocardiocyten (13). Het is echter nog niet aangetoond of de verandering in de interstitiële matrix alleen plaatsvindt als gevolg van activering van fibroblasten als reactie op humorale of mechanische factoren zonder verlies van myocardiocyten of, integendeel, het is geassocieerd met celdood.
Het belang van apoptose, of geprogrammeerde celdood, neemt toe bij hartfalen. Apoptose kan worden geactiveerd door de interactie van receptoren voor celdood op het celoppervlak (d.w.z. receptoren van de tumornecrosefactorsuperfamilie -TNFR- en Fas-eiwitreceptor), met zijn liganden (TNF-alfa en Fas-ligand, FasL) (14), en door activering van de mitochondriale pro-apoptotische mechanismen, als reactie op ongunstige veranderingen in intracellulair omgeving (15). De daaropvolgende ontwikkeling wordt gereguleerd door de Bcl-2-eiwitgroep (16) en uitgevoerd door de caspase-familie (17). Tijdens de apoptose wordt annexine 5 geproduceerd in de myocyten en uitgescheiden naar de interstitiële ruimte (18,19). Annexine 5 lijkt bij te dragen aan de verandering in de intracellulaire calciumhuishouding, wat leidt tot de systolische disfunctie (20, 21). De dood van myocardiocyten via apoptose zou een meer algemeen proces kunnen zijn dat eerder werd gedacht, met schatting van het herstelproces dat bijdraagt aan de expansie van het interstitium. GDF-15 is een lid van de TGF-β-superfamilie en een gevestigde marker van risico en prognose bij acuut coronair syndroom. Het is onlangs voorgesteld als een regulator van fibrose en weefselremodelleringsprocessen, waarschijnlijk door apoptose te voorkomen (22). Apoptose van myocardiocyten leidt tot progressieve ventriculaire wandafslanking, zoals eerder gemeld in MCH (23), en systolische disfunctie.
Veel van de moleculen die betrokken zijn bij apoptose en ventriculaire remodellering kunnen worden gedetecteerd in perifeer bloed en staan bekend als biomarkers. Biomarkers geven informatie over normale biologische processen of fysiopathologische mechanismen en kunnen zeer nuttig zijn bij differentiële diagnose of zelfs bij prognose. Tegenwoordig is er een toenemende belangstelling voor de studie en het nut van biomarkers bij hart- en vaatziekten, die meer worden gebruikt bij ischemische cardiopathie en hartfalen (24-27). Helaas is hun onderzoek naar HCM minder ontwikkeld, en nog minder naar de ziekte van Fabry. Hersennatriuretisch peptide (BNP) is de meest bestudeerde biomarker in HCM en is in verband gebracht met de aanwezigheid van symptomen van hartfalen (28-30), slechte functionele capaciteit (30) en obstructie van de linkerventrikeluitstroom (31-34). Aan de andere kant wordt ST2 zeer recentelijk beschouwd als een goede biomarker voor myocardspecifieke respons op rek, met synergetische implicaties voor de prognose met BNP (35).
Onze groep ontwikkelt momenteel een project dat verschillende biomarkers bestudeert (myocardiale stress, endotheelbeschadiging, hypercoaguleerbare toestand) om verschillende systemen te verkennen die betrokken zijn bij ventriculaire remodellering in HCM (beoordeeld door echocardiografie en cardiale magnetische resonantie) die zeer vergelijkbaar zouden kunnen zijn bij de ziekte van Fabry.
Bij de ziekte van Fabry wordt de plasma- of urinespiegel van globotriaosylceramide (Gb3) gebruikt als biomarker. Dit glycosfingolipide wordt opgeslagen in lysosomen bij Fabry-patiënten, hoewel is aangetoond dat gedetecteerde plasma- of urineconcentraties kunnen variëren als gevolg van verschillende mutaties die geen volledig verlies van alfa-galactosidase-activiteit veroorzaken. Bovendien kunnen de plasmaspiegels bij heterozygote vrouwen normaal zijn, maar er zijn enkele gegevens die wijzen op een hoge concentratie in de urine (36). Aan de andere kant is gesuggereerd dat lactosylceramide, een katabool product van Gb3, dat het expressiepatroon van TNF-alfa en ICAM-1 reguleert, bijdraagt aan de ontwikkeling van atherosclerose (37).
De onderzoekers beschikken over een gespecialiseerde cardiomyopathiekliniek in elk van de drie ziekenhuizen: Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, Hospital General Universitario de Alicante en Hospital General Universitario de Elche. De onderzoekers hebben al 12 families gerekruteerd met gediagnosticeerde Fabry-probands en in totaal 60 familieleden die de afgelopen 4 maanden klinisch zijn gecontroleerd. De onderzoekers zijn van mening dat de werving van patiënten succesvol is verlopen en zijn klaar om het huidige project uit te voeren. De onderzoekers willen echter graag samenwerken met andere centra om patiënten en gemuteerde familieleden zonder fenotypische ziekte-expressie te delen.
Het doel van dit project is het bestuderen van biomarkers van apoptose, fibrose en interstitiële remodellering in perifere monsters van patiënten met de diagnose van de ziekte van Fabry en verwanten. Ons doel is vast te stellen of er al dan niet gegevens over myocardaandoening bestaan bij dragers van mutaties zonder criteria voor fenotypische ziekte. De onderzoekers zullen zich ook concentreren op verschillende polymorfismen en hun betrokkenheid bij de ontwikkeling van de ziekte van Fabry.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- 20 gezinnen met Fabry-gediagnosticeerde probands, waaronder maximaal 80 familieleden.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Observatiemodellen: Cohort
- Tijdsperspectieven: Prospectief
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Hartziekten
- Hart-en vaatziekten
- Vaatziekten
- Metabole ziekten
- Cerebrovasculaire aandoeningen
- Hersenziekten
- Ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Genetische ziekten, aangeboren
- Genetische ziekten, X-gekoppeld
- Pathologische aandoeningen, anatomisch
- Metabolisme, aangeboren fouten
- Lysosomale stapelingsziekten
- Stoornissen in het metabolisme van lipiden
- Hersenziekten, Metabool
- Hersenziekten, metabolisch, aangeboren
- Cardiomegalie
- Sfingolipidosen
- Lysosomale stapelingsziekten, zenuwstelsel
- Ziekten van de kleine bloedvaten in de hersenen
- Lipidosen
- Lipidenmetabolisme, aangeboren fouten
- Hypertrofie
- Hypertrofie, Rechterventrikel
- De ziekte van Fabry
Andere studie-ID-nummers
- Fabry-Myocardial
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op Rechterventrikelhypertrofie
-
University of California, DavisUniversity of California, San DiegoWervingLVAD (Left Ventricular Assist Device) Driveline-infectieVerenigde Staten
-
University of California, San FranciscoInternational Consortium of Circulatory Assist CliniciansWervingLVAD (Left Ventricular Assist Device) Driveline-infectieVerenigde Staten
-
Institute for Clinical and Experimental MedicineWerving
-
The First Affiliated Hospital with Nanjing Medical...OnbekendRight Colic LymfadenopathieChina