표현형 발현이 없는 파브리병 환자의 심근 애정. 바이오마커의 진단적 가치 (FAMY)

파브리병은 여러 조직에서 글리코스핑고지질의 축적을 특징으로 하는 다양한 표현형을 가진 리소좀 저장에 영향을 미치는 X-연관 열성 질환입니다. 파브리병을 유발하는 알파-갈락토시다제 A(GLA) 유전자에서 200개 이상의 돌연변이가 설명되었습니다. 오늘날 파브리병의 치료는 여러 조직에서 글리코스핑고지질의 비정상적인 축적을 역전시키고 임상적 개선 또는 안정화를 보이는 효소 대체 요법(ERT)으로 구성됩니다(1). 다기관 기형이 있는 고전적인 전신성 파브리병과 달리 이 질병의 심장 변형은 심근 비대가 특징입니다. 따라서, 심장 파브리 변이체는 비대성 심근병증(HCM)의 임상적 특징을 모방하는 저장 근세포 장애로 정의됩니다(2).

파브리병 진단을 위한 황금 표준은 내막심근 생검(2)에서 얻은 심장 샘플의 전자현미경 평가입니다. 활성 수준이 낮은 개인의 GLA 유전자 시퀀싱은 질병 운반체를 식별하고 효소 대체 요법을 조기에 시작할 수 있는 좋은 비침습적 진단 방법입니다(3).

두 질병의 임상적 특징이 유사하고 파브리병의 발병률이 매우 낮기 때문에 진단을 위해 생검을 시행하는 경우는 드뭅니다. 따라서 HCM의 임상 증상을 나타내는 환자들 사이에 더 높은 질병 발병률이 숨겨져 있어야 한다고 추측되었습니다. 여러 연구에서 HCM으로 진단된 환자의 파브리병 발병률을 평가했으며, 환자 선택에 편향이 존재할 수 있지만 이러한 환자의 8-10%가 실제로 파브리병을 나타냈다는 사실을 발견했습니다(4,5). 더 많은 수의 환자를 대상으로 한 우리 그룹이 수행한 연구를 포함한 최근 연구에서 더 낮은 발병률(1-3% 사이)이 발견되었습니다(3,6). 따라서 파브리병은 인구의 1/50000 개체에 영향을 미치는 희귀 질환입니다(3).

세포외 기질은 다양한 심혈관 질환에서 발생하는 심근 리모델링에 강력하게 참여하는 동적 구조입니다(7). 세포외 기질의 변화는 심근 비대와 관련된 확장기 기능 장애 과정에서 중요한 역할을 수행할 수 있습니다. 콜라겐 침전물은 좌심실 강성을 증가시키고 이완기 동안 심실 부하가 손상됩니다. 건강한 대조군과 비교했을 때 콜라겐 전환율이 증가하고 합성이 분해보다 우세하여 메탈로프로테이나제 활성(매트릭스 분해를 담당하는 주요 효소인 MMP) 및 그 억제제(TIMP)의 관련 변화를 발견합니다(8). 우리 그룹은 최근 MCH 환자의 섬유화 관련성에 대한 여러 논문을 발표했습니다(9,10,11,12). 연구자들은 심장 자기 공명에서 후기 가돌리늄 증강으로 평가되는 섬유증이 심실 리모델링, 비대, 심실 빈맥(10) 및 환자의 기능 상태(11)와 관련이 있고 MMP-9 값이 섬유증과 독립적으로 연관되어 있음을 발견했습니다. (9). 파브리병과 관련된 기질의 구조적 변화를 설명하는 연구도 있는데, 여기에서 섬유증의 존재는 간질 수준과 심근세포 손실을 대체하는 것 모두에서 명백합니다(13). 그러나 간질기질의 변화가 심근세포의 소실 없이 체액성 또는 기계적 요인에 의한 섬유아세포 활성화만으로 일어나는 것인지, 아니면 반대로 세포사멸과 관련이 있는지는 아직 밝혀지지 않았다.

심부전에서 세포사멸 또는 프로그램된 세포 사멸에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 아폽토시스는 세포 표면 사멸 수용체(즉, 종양 괴사 인자 수퍼패밀리의 수용체 -TNFR- 및 Fas 단백질 수용체), 리간드(TNF-alfa 및 Fas 리간드, FasL)와 함께(14), 세포 내에서 바람직하지 않은 변화에 대한 반응으로 미토콘드리아 프로-아폽토시스 메커니즘의 활성화 환경(15). 후속 발달은 Bcl-2 단백질 그룹(16)에 의해 조절되고 카스파제 계열(17)에 의해 실행됩니다. 아폽토시스 동안, 아넥신 5는 근세포에서 생성되어 간질 공간으로 분비된다(18,19). Annexin 5는 수축기 기능 장애로 이어지는 세포 내 칼슘 관리 변경에 기여하는 것으로 보입니다(20, 21). 아폽토시스를 통한 심근 세포 사망은 간질 확장에 기여하는 복구 과정의 추정과 함께 이전에 생각했던 것보다 더 일반적인 과정일 수 있습니다. GDF-15는 TGF-β 수퍼패밀리의 구성원이며 급성 관상동맥 증후군에서 위험 및 예후의 잘 확립된 마커입니다. 그것은 최근에 아마도 세포사멸의 예방에 의한 섬유증 및 조직 개조 과정의 조절인자로 제안되었습니다(22). 심근세포의 세포사멸은 이전에 MCH(23)에서 보고된 바와 같이 진행성 심실 벽 슬리밍 및 수축기 기능 장애로 이어집니다.

아폽토시스 및 심실 리모델링에 관여하는 많은 분자는 말초 혈액에서 검출될 수 있으며 바이오마커로 알려져 있습니다. 바이오마커는 정상적인 생물학적 과정 또는 생리 병리학적 메커니즘에 대한 정보를 제공하며 감별 진단 또는 예후에도 매우 유용할 수 있습니다. 최근에는 허혈성 심장병 및 심부전에 더 많이 사용되는 심혈관 질환의 바이오마커 연구 및 유용성에 대한 관심이 높아지고 있습니다(24-27). 불행하게도 HCM에 대한 그들의 연구는 덜 발전했으며, 파브리병에 대해서는 더욱 덜 발전했습니다. 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드(BNP)는 HCM에서 가장 많이 연구된 바이오마커이며 심부전 증상(28-30), 기능 저하(30) 및 좌심실 유출 폐쇄(31-34)와 관련이 있습니다. 반면에 ST2는 아주 최근에 BNP와의 예후에 시너지 효과가 있는 신장에 대한 심근 특이 반응에 대한 좋은 바이오마커로 간주되기 시작했습니다(35).

우리 그룹은 현재 파브리병에서 매우 유사할 수 있는 HCM(심장초음파검사 및 심장 자기 공명으로 평가)의 심실 리모델링과 관련된 다양한 시스템을 탐색하기 위해 여러 바이오마커(심근 스트레스, 내피 손상, 과응고 상태)를 연구하는 프로젝트를 개발하고 있습니다.

파브리병에서는 글로보트리아오실세라마이드(Gb3)의 혈장 또는 소변 수치가 바이오마커로 사용됩니다. 이 글리코스핑고지질은 파브리 환자의 리소좀에 저장되어 있지만, 알파-갈락토시다제 활성의 완전한 손실을 유발하지 않는 다양한 돌연변이로 인해 검출된 혈장 또는 소변 농도가 다를 수 있음이 밝혀졌습니다. 또한, 이형접합 여성의 경우 혈장 수치는 정상일 수 있지만 소변에 고농도를 나타내는 일부 데이터가 있습니다(36). 한편, TNF-alfa 및 y ICAM-1의 발현 패턴을 조절하는 Gb3의 이화 산물인 lactosylceramide가 죽상동맥경화증 발병에 기여한다고 제안되었습니다(37).

수사관들은 Murcia의 Virgen de la Arrixaca 대학 병원, Alicante 종합 대학 병원 및 Elche 종합 대학 병원의 세 병원 각각에 전문 심근 병증 클리닉을 배치합니다. 조사관은 이미 파브리 프로밴드 진단을 받은 가족 12명과 지난 4개월 이내에 임상적으로 검사한 총 60명의 친척을 모집했습니다. 조사관은 환자 모집이 성공적이었으며 현재 프로젝트를 수행할 준비가 되었다고 생각합니다. 그러나 연구자들은 표현형 질병 발현이 없는 환자 및 돌연변이 친척을 공유하기 위해 다른 센터와 함께 참여하기를 원합니다.

현재 프로젝트의 목적은 파브리병으로 진단받은 환자 및 친척의 말초 샘플에서 세포자멸사, 섬유증 및 간질 재형성의 바이오마커를 연구하는 것입니다. 우리의 목표는 표현형 질병 기준 없이 돌연변이 보유자에서 심근 영향 데이터의 존재 여부를 확립하는 것입니다. 연구자들은 또한 다양한 다형성과 파브리병 발병에 미치는 영향에 초점을 맞출 것입니다.