- ICH GCP
- Amerikanska kliniska prövningsregistret
- Klinisk prövning NCT01442350
Myokardpåverkan hos patienter med Fabrys sjukdom utan fenotypisk manifestation. Diagnostiskt värde av biomarkörer (FAMY)
Studieöversikt
Status
Detaljerad beskrivning
Fabrys sjukdom är en X-länkad recessiv sjukdom som påverkar lysosomal lagring med en variabel fenotyp som kännetecknas av ackumulering av glykosfingolipider i flera vävnader. Det har beskrivits mer än 200 mutationer i genen alfa-galaktosidas A (GLA) som orsakar Fabrys sjukdom. Numera består behandlingen av Fabrys sjukdom av enzymersättningsterapi (ERT) vars utveckling har visat en reversering av onormal ackumulering av glykosfingolipider i olika vävnader och en klinisk förbättring eller stabilisering (1). Till skillnad från klassisk systemisk Fabrys sjukdom med multipel organpåverkan kännetecknas hjärtvarianten av sjukdomen av myokardhypertrofi. Hjärtvarianten Fabry definieras därför som en lagringsmyocytstörning som efterliknar de kliniska dragen hos hypertrofisk kardiomyopati (HCM)(2).
Guldstandarden för diagnos av Fabrys sjukdom är elektronmikroskopiutvärderingen av hjärtprover som erhållits från endomyokardiell biopsi (2), även om det har publicerats att bestämningen av alfa-galaktosidasaktiviteten i plasma hos patienter som diagnostiserats med Fabrys sjukdom, följt av sekvensering av GLA-genen hos de individer med låg aktivitetsnivå är en bra icke-invasiv diagnostisk metod som möjliggör identifiering av sjukdomsbärare och tidig start av den enzymatiska ersättningsterapin (3).
På grund av likheten mellan de kliniska egenskaperna hos båda sjukdomarna och den extraordinära låga förekomsten av Fabrys sjukdom, utförs biopsi sällan för diagnos. Därför har det spekulerats i att en högre sjukdomsincidens borde finnas gömd bland patienter som uppvisar kliniska symtom på HCM. Flera studier har utvärderat förekomsten av Fabrys sjukdom bland patienter som diagnostiserats med HCM, och upptäckt att till och med 8-10% av dessa patienter faktiskt uppvisade Fabrys sjukdom (4,5), även om en partiskhet i patienturvalet kan finnas. I nyare studier inklusive en utförd av vår grupp med ett högre antal patienter har en lägre incidens (mellan 1-3%) hittats (3,6). Så Fabry är en sällsynt sjukdom som drabbar 1/50000 individer i befolkningen (3).
Extracellulär matris är en dynamisk struktur med ett intensivt deltagande i den hjärtmuskelombyggnad som sker vid olika hjärt-kärlsjukdomar (7). Förändringar i den extracellulära matrisen kan spela en viktig roll i den diastoliska dysfunktionsprocessen kopplad till myokardhypertrofin. Kollagenavlagringar ökar styvheten i den vänstra kammaren och kammarbelastningen under diastole äventyras. Kollagenomsättningen är ökad jämfört med friska kontroller, och syntes dominerar över nedbrytning, och hittar associerade förändringar i metalloproteinasaktivitet (MMP, som är de huvudsakliga enzymerna som ansvarar för matrisnedbrytning) och deras inhibitorer (TIMP) (8). Vår grupp har nyligen publicerat flera artiklar om relevansen av fibros hos patienter med MCH (9,10,11,12). Utredarna fann att fibros, bedömd genom sen Gadolinium-förstärkning i hjärtmagnetisk resonans, är relaterad till ventrikulär ombyggnad, hypertrofi, ventrikulär takykardi (10) och funktionellt tillstånd hos patienten (11) och att MMP-9-värdet är oberoende associerat med fibros (9). Det finns också studier som beskriver strukturella förändringar i matrisen associerade med Fabrys sjukdom, där fibrosförekomst är uppenbar både på interstitiell nivå och ersätter förlust av myokardiocyter (13). Det har dock ännu inte visats om förändringen i den interstitiella matrisen sker endast på grund av fibroblasteraktivering som svar på humorala eller mekaniska faktorer utan förlust av myokardiocyter eller, tvärtom, den är associerad med celldöd.
Intresset för apoptos, eller programmerad celldöd, ökar vid hjärtsvikt. Apoptos kan aktiveras genom interaktion mellan cellytdödsreceptorer (dvs. receptorer av tumörnekrosfaktor-superfamiljen -TNFR- och Fas-proteinreceptor), med dess ligander (TNF-alfa och Fas-ligand, FasL) (14), och genom aktivering av de mitokondriella pro-apoptotiska mekanismerna, som svar på ogynnsamma förändringar i intracellulär miljö (15). Den efterföljande utvecklingen regleras av Bcl-2-proteingruppen (16) och exekveras av kaspasfamiljen (17). Under apoptosen produceras Annexin 5 i myocyterna och utsöndras till det interstitiella utrymmet (18,19). Annexin 5 verkar bidra till den intracellulära kalciumhanteringsförändringen, vilket leder till systolisk dysfunktion (20, 21). Myokardiocytdöd via apoptos kan vara en vanligare process som tidigare trott, med uppskattning av reparationsprocess som bidrar till interstitiumexpansion. GDF-15 är en medlem av TGF-β-superfamiljen och en väl etablerad markör för risk och prognos vid akuta kranskärlssyndrom. Det har nyligen föreslagits som en regulator av fibros och vävnadsremodelleringsprocesser troligen genom att förebygga apoptos (22). Apoptos av myokardiocyter leder till progressiv ventrikulär väggbantning, som tidigare rapporterats i MCH (23), och systolisk dysfunktion.
Många av molekylerna som är involverade i apoptos och ventrikulär ombyggnad kan detekteras i perifert blod och är kända som biomarkörer. Biomarkörer ger information om normala biologiska processer eller fysiopatologiska mekanismer och kan vara mycket användbara vid differentialdiagnos eller till och med i prognos. Nuförtiden finns det ett ökande intresse för studier och användbarhet av biomarkörer vid hjärt-kärlsjukdom, som används mer vid ischemisk kardiopati och hjärtsvikt (24-27). Tyvärr har deras studie i HCM varit mindre utvecklad, ännu mindre i Fabrys sjukdom. Hjärnans natriuretiska peptid (BNP) är den mest studerade biomarkören i HCM och har relaterats till förekomsten av hjärtsviktssymtom (28-30), dålig funktionsförmåga (30) och obstruktion av utflöde från vänster kammare (31-34). Å andra sidan har ST2 nyligen börjat betraktas som en bra biomarkör för myokardspecifik respons på sträckning, med synergistiska implikationer i prognos med BNP (35).
Vår grupp håller för närvarande på att utveckla ett projekt som studerar flera biomarkörer (myokardiell stress, endotelskada, hyperkoagulerbart tillstånd) för att utforska olika system som är involverade i ventrikulär ommodellering i HCM (bedömd med ekokardiografi och hjärtmagnetisk resonans) som kan vara mycket lika i Fabrys sjukdom.
Vid Fabrys sjukdom används plasma- eller urinnivån av globotriaosylceramid (Gb3) som biomarkör. Denna glykosfingolipid lagras i lysosomer hos Fabry-patienter, även om det har visats att detekterade plasma- eller urinkoncentrationer kan variera på grund av olika mutationer som inte framkallar en fullständig förlust av alfa-galaktosidasaktivitet. Dessutom kan plasmanivåerna hos heterozygota kvinnor vara normala men det finns vissa data som tyder på hög koncentration i urinen (36). Å andra sidan har det föreslagits att det är laktosylceramid, en katabolisk produkt av Gb3, som reglerar uttrycksmönstret för TNF-alfa och y ICAM-1, vilket bidrar till utvecklingen av ateroskleros (37).
Utredarna förfogar över en specialiserad kardiomyopatiklinik på vart och ett av de tre sjukhusen: Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, Hospital General Universitario de Alicante och Hospital General Universitario de Elche. Utredarna har redan rekryterat 12 familjer med diagnostiserade Fabry probands och totalt 60 släktingar som undersökts kliniskt under de senaste 4 månaderna. Utredarna anser att rekryteringen av patienter har varit framgångsrik och är redo att genomföra detta projekt. Utredarna skulle dock vilja delta med andra centra för att dela patienter och muterade släktingar utan fenotypiska sjukdomsuttryck.
Syftet med det föreliggande projektet är att studera biomarkörer för apoptos, fibros och interstitiell ombyggnad i perifera prover av patienter diagnostiserade med Fabrys sjukdom och släktingar. Vårt mål är att fastställa om det finns myokardpåverkansdata hos mutationsbärare utan fenotypiska sjukdomskriterier. Utredarna kommer också att fokusera på olika polymorfismer och deras betydelse för utvecklingen av Fabrys sjukdom.
Studietyp
Inskrivning (Förväntat)
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Barn
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Testmetod
Studera befolkning
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- 20 familjer med Fabry diagnostiserade probands, inklusive upp till 80 släktingar.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Observationsmodeller: Kohort
- Tidsperspektiv: Blivande
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Förväntat)
Avslutad studie (Förväntat)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Hjärtsjukdom
- Hjärt-kärlsjukdomar
- Kärlsjukdomar
- Metaboliska sjukdomar
- Cerebrovaskulära störningar
- Hjärnsjukdomar
- Sjukdomar i centrala nervsystemet
- Sjukdomar i nervsystemet
- Genetiska sjukdomar, medfödda
- Genetiska sjukdomar, X-länkade
- Patologiska tillstånd, anatomiska
- Metabolism, medfödda fel
- Lysosomala lagringssjukdomar
- Lipidmetabolismstörningar
- Hjärnsjukdomar, metaboliska
- Hjärnsjukdomar, metabola, medfödda
- Kardiomegali
- Sfingolipidoser
- Lysosomala lagringssjukdomar, nervsystemet
- Cerebrala småkärlsjukdomar
- Lipidoser
- Lipidmetabolism, medfödda fel
- Hypertrofi
- Hypertrofi, höger kammare
- Fabrys sjukdom
Andra studie-ID-nummer
- Fabry-Myocardial
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .
Kliniska prövningar på Höger ventrikulär hypertrofi
-
University Hospital OstravaUniversity Hospital Bratislava; Fortmedica PragueAvslutadExtraesofageal reflux | Inferior Nasal Turbinate HypertrophyTjeckien, Slovakien
-
Washington University School of MedicineAvslutadAortastenos | LV Remodeling, HypertrophyFörenta staterna
-
University of MinnesotaRekryteringDupuytren kontraktur | Dupuytrens sjukdom i finger | Dupuytrens sjukdom | Dupuytrens sjukdom i handflatan och fingrar | Dupuytrens kontraktur av båda händer | Dupuytrens sjukdom i högra handflatan | Dupuytrens sjukdom i vänster handflata | Dupuytren Contracture of Right Palm | Dupuytren Contracture of... och andra villkorFörenta staterna