Поражение миокарда у больных болезнью Фабри без фенотипических проявлений. Диагностическая ценность биомаркеров (FAMY)

Болезнь Фабри является рецессивным заболеванием, сцепленным с Х-хромосомой, поражающим запасы лизосом с вариабельным фенотипом, характеризующимся накоплением гликосфинголипидов в нескольких тканях. Описано более 200 мутаций в гене альфа-галактозидазы А (GLA), вызывающих болезнь Фабри. В настоящее время лечение болезни Фабри состоит из ферментозаместительной терапии (ФЗТ), разработка которой показала реверсию аномального накопления гликосфинголипидов в различных тканях и клиническое улучшение или стабилизацию (1). В отличие от классической системной болезни Фабри с полиорганным поражением кардиальный вариант болезни характеризуется гипертрофией миокарда. Следовательно, сердечный вариант Фабри определяется как нарушение накопления миоцитов, имитирующее клинические признаки гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) (2).

Золотым стандартом диагностики болезни Фабри является электронная микроскопия образцов сердца, полученных при эндомиокардиальной биопсии (2), хотя было опубликовано, что определение активности альфа-галактозидазы в плазме пациентов с диагнозом болезни Фабри с последующим секвенирование гена GLA у лиц с низким уровнем активности является хорошим неинвазивным методом диагностики, позволяющим выявить носителей заболевания и раннее начало ферментативной заместительной терапии (3).

Из-за схожести клинических характеристик обоих заболеваний и необычайно низкой заболеваемости болезнью Фабри выполнение биопсии для диагностики проводится редко. Следовательно, было высказано предположение, что среди пациентов с клиническими симптомами ГКМП должна существовать скрытая более высокая заболеваемость. В нескольких исследованиях оценивалась заболеваемость болезнью Фабри среди пациентов с диагнозом ГКМП, обнаруживая, что даже у 8-10% этих пациентов действительно была болезнь Фабри (4,5), хотя при отборе пациентов может существовать систематическая ошибка. В более поздних исследованиях, включая одно, проведенное нашей группой с большим числом пациентов, была обнаружена более низкая частота (от 1 до 3%) (3,6). Итак, Фабри — редкое заболевание, поражающее 1/50000 особей в популяции (3).

Внеклеточный матрикс представляет собой динамическую структуру, активно участвующую в ремоделировании миокарда при различных сердечно-сосудистых заболеваниях (7). Изменения во внеклеточном матриксе могут играть важную роль в процессе диастолической дисфункции, связанной с гипертрофией миокарда. Отложения коллагена увеличивают жесткость камеры левого желудочка и снижают нагрузку на желудочки во время диастолы. Оборот коллагена увеличивается по сравнению со здоровым контролем, и синтез преобладает над деградацией, обнаруживая связанные изменения в активности металлопротеиназ (MMP, которые являются основными ферментами, отвечающими за деградацию матрикса) и их ингибиторов (TIMP) (8). Наша группа недавно опубликовала несколько статей об актуальности фиброза у пациентов с ЗМК (9,10,11,12). Исследователи обнаружили, что фиброз, оцениваемый по позднему усилению гадолинием при магнитно-резонансной томографии сердца, связан с ремоделированием желудочков, гипертрофией, желудочковой тахикардией (10) и функциональным состоянием пациента (11), и что значение ММР-9 независимо связано с фиброзом. (9). Имеются также исследования, описывающие структурные изменения в матрице, связанные с болезнью Фабри, где наличие фиброза очевидно как на интерстициальном уровне, так и на месте потери миокардиоцитов (13). Однако до сих пор не установлено, происходит ли изменение интерстициального матрикса только за счет активации фибробластов в ответ на гуморальные или механические факторы без потери миокардиоцитов или, напротив, оно связано с клеточной гибелью.

Интерес к апоптозу или запрограммированной гибели клеток возрастает при сердечной недостаточности. Апоптоз может быть активирован взаимодействием рецепторов гибели на клеточной поверхности (т.е. рецепторов суперсемейства фактора некроза опухоли -TNFR- и белкового рецептора Fas), с его лигандами (TNF-альфа и лиганд Fas, FasL) (14), а также путем активации митохондриальных проапоптотических механизмов, в ответ на неблагоприятные изменения внутриклеточных окружающая среда (15). Последующее развитие регулируется группой белков Bcl-2 (16) и осуществляется семейством каспаз (17). Во время апоптоза аннексин 5 вырабатывается в миоцитах и ​​секретируется в интерстициальное пространство (18,19). Аннексин 5, по-видимому, способствует изменению управления внутриклеточным кальцием, что приводит к систолической дисфункции (20, 21). Гибель миокардиоцитов посредством апоптоза может быть более распространенным процессом, чем считалось ранее, с оценкой процесса репарации, который способствует расширению интерстиция. GDF-15 является членом суперсемейства TGF-β и хорошо зарекомендовавшим себя маркером риска и прогноза при острых коронарных синдромах. Недавно было предложено использовать его в качестве регулятора процессов фиброза и ремоделирования тканей, вероятно, путем предотвращения апоптоза (22). Апоптоз миокардиоцитов приводит к прогрессирующему уменьшению толщины стенки желудочка, как сообщалось ранее в исследовании MCH (23), и систолической дисфункции.

Многие молекулы, участвующие в апоптозе и ремоделировании желудочков, могут быть обнаружены в периферической крови и известны как биомаркеры. Биомаркеры дают информацию о нормальных биологических процессах или физиопатологических механизмах и могут быть очень полезны в дифференциальной диагностике или даже в прогнозировании. В настоящее время растет интерес к изучению и использованию биомаркеров при сердечно-сосудистых заболеваниях, которые чаще используются при ишемической кардиопатии и сердечной недостаточности (24-27). К сожалению, их изучение при ГКМП было менее развито, особенно при болезни Фабри. Мозговой натрийуретический пептид (МНП) является наиболее изученным биомаркером при ГКМП и связан с наличием симптомов сердечной недостаточности (28–30), плохой функциональной способностью (30) и обструкцией оттока левого желудочка (31–34). С другой стороны, ST2 совсем недавно начали рассматривать как хороший биомаркер миокардиоспецифической реакции на растяжение с синергетическим эффектом в прогнозе при BNP (35).

В настоящее время наша группа разрабатывает проект, изучающий несколько биомаркеров (миокардиальный стресс, эндотелиальное повреждение, состояние гиперкоагуляции) для изучения различных систем, участвующих в ремоделировании желудочков при ГКМП (по оценке с помощью эхокардиографии и сердечного магнитного резонанса), которые могут быть очень похожими при болезни Фабри.

При болезни Фабри в качестве биомаркера используется уровень глоботриаозилцерамида (Gb3) в плазме или моче. Этот гликосфинголипид хранится в лизосомах у пациентов с Фабри, хотя было показано, что определяемые концентрации в плазме или моче могут варьировать из-за различных мутаций, которые не вызывают полной потери активности альфа-галактозидазы. Кроме того, у гетерозиготных женщин уровни в плазме могут быть нормальными, но есть некоторые данные, указывающие на высокую концентрацию в моче (36). С другой стороны, было высказано предположение, что лактозилцерамид, продукт катаболизма Gb3, регулирует экспрессию TNF-альфа и ICAM-1, способствуя развитию атеросклероза (37).

Исследователи располагали специализированной клиникой кардиомиопатии в каждой из трех больниц: Больнице Universitario Virgen de la Arrixaca, Мурсия, Больнице General Universitario de Alicante и Больнице General Universitario de Elche. Исследователи уже набрали 12 семей с диагностированными пробандами Фабри и в общей сложности 60 родственников, прошедших клиническое обследование за последние 4 месяца. Исследователи считают, что набор пациентов прошел успешно, и готовы осуществить настоящий проект. Однако исследователи хотели бы сотрудничать с другими центрами, чтобы разделить пациентов и мутировавших родственников без проявления фенотипического заболевания.

Целью настоящего проекта является изучение биомаркеров апоптоза, фиброза и интерстициального ремоделирования в периферических образцах пациентов с диагнозом болезнь Фабри и их родственников. Наша цель - установить, существуют ли данные о поражении миокарда у носителей мутаций без фенотипических критериев заболевания. Исследователи также сосредоточатся на различных полиморфизмах и их влиянии на развитие болезни Фабри.