Affection myocardique chez les patients atteints de la maladie de Fabry sans manifestation phénotypique. Valeur diagnostique des biomarqueurs (FAMY)

La maladie de Fabry est une maladie récessive liée à l'X, affectant le stockage lysosomal avec un phénotype variable caractérisé par l'accumulation de glycosphingolipides dans plusieurs tissus. Il a été décrit plus de 200 mutations du gène de l'alpha-galactosidase A (GLA) responsables de la maladie de Fabry. De nos jours, le traitement de la maladie de Fabry consiste en une thérapie enzymatique substitutive (ERT) dont le développement a montré une inversion de l'accumulation anormale de glycosphingolipides dans différents tissus et une amélioration ou une stabilisation clinique (1). Contrairement à la maladie de Fabry systémique classique avec atteinte multiviscérale, la variante cardiaque de la maladie se caractérise par une hypertrophie myocardique. Par conséquent, la variante cardiaque de Fabry est définie comme un trouble des myocytes de stockage imitant les caractéristiques cliniques de la cardiomyopathie hypertrophique (HCM) (2).

L'étalon-or pour le diagnostic de la maladie de Fabry est l'évaluation par microscopie électronique d'échantillons cardiaques obtenus à partir d'une biopsie endomyocardique (2), bien qu'il ait été publié que la détermination de l'activité alpha-galactosidase dans le plasma de patients diagnostiqués avec la maladie de Fabry, suivie de le séquençage du gène GLA chez les individus à faible niveau d'activité est une bonne méthode de diagnostic non invasive qui permet l'identification des porteurs de la maladie et le démarrage précoce de la thérapie de remplacement enzymatique (3).

En raison de la similitude entre les caractéristiques cliniques des deux maladies et de l'extraordinaire faible incidence de la maladie de Fabry, l'exécution de la biopsie est rarement effectuée pour le diagnostic. Par conséquent, il a été émis l'hypothèse qu'une incidence plus élevée de la maladie devrait exister cachée chez les patients présentant des symptômes cliniques de CMH. Plusieurs études ont évalué l'incidence de la maladie de Fabry chez les patients diagnostiqués avec une HCM, découvrant que même 8 à 10 % de ces patients présentaient effectivement la maladie de Fabry (4,5), bien qu'un biais dans la sélection des patients puisse exister. Dans des études plus récentes, dont une menée par notre groupe avec un plus grand nombre de patients, une incidence plus faible (entre 1 et 3 %) a été constatée (3,6). Ainsi, Fabry est une maladie rare affectant 1/50000 individus dans la population (3).

La matrice extracellulaire est une structure dynamique avec une participation intense au remodelage myocardique qui se produit dans différentes maladies cardiovasculaires (7). Des altérations de la matrice extracellulaire pourraient jouer un rôle important dans le processus de dysfonctionnement diastolique lié à l'hypertrophie myocardique. Les dépôts de collagène augmentent la rigidité de la chambre ventriculaire gauche et la charge ventriculaire pendant la diastole est compromise. Le renouvellement du collagène est augmenté par rapport aux témoins sains, et la synthèse est prédominante sur la dégradation, trouvant des changements associés dans l'activité des métalloprotéinases (MMP, qui sont les principales enzymes responsables de la dégradation de la matrice) et leurs inhibiteurs (TIMP) (8). Notre groupe a récemment publié plusieurs articles sur la pertinence de la fibrose chez les patients atteints de MCH (9,10,11,12). Les chercheurs ont découvert que la fibrose, évaluée par une amélioration tardive du gadolinium en résonance magnétique cardiaque, est liée au remodelage ventriculaire, à l'hypertrophie, à la tachycardie ventriculaire (10) et à l'état fonctionnel du patient (11) et que la valeur de MMP-9 est indépendamment associée à la fibrose (9). Il existe également des études décrivant des changements structurels dans la matrice associés à la maladie de Fabry, où la présence de fibrose est évidente à la fois au niveau interstitiel et remplaçant la perte de myocardiocytes (13). Cependant, il n'a pas encore été démontré si l'altération de la matrice interstitielle est due uniquement à l'activation des fibroblastes en réponse à des facteurs humoraux ou mécaniques sans perte de myocardiocytes ou si, au contraire, elle est associée à la mort cellulaire.

L'intérêt de l'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est croissant dans l'insuffisance cardiaque. L'apoptose peut être activée par l'interaction des récepteurs de mort de surface cellulaire (c'est-à-dire récepteurs de la superfamille du facteur de nécrose tumorale -TNFR- et du récepteur de la protéine Fas), avec ses ligands (TNF-alfa et Fas ligand, FasL) (14), et par l'activation des mécanismes mitochondriaux pro-apoptotique, en réponse à des modifications défavorables de la environnement (15). Le développement ultérieur est régulé par le groupe de protéines Bcl-2 (16) et exécuté par la famille des caspases (17). Au cours de l'apoptose, l'annexine 5 est produite dans les myocytes et sécrétée dans l'espace interstitiel (18,19). L'annexine 5 semble contribuer à l'altération de la gestion du calcium intracellulaire, conduisant au dysfonctionnement systolique (20, 21). La mort des myocardiocytes par apoptose pourrait être un processus plus courant qu'on ne le pensait auparavant, avec une estimation du processus de réparation qui contribue à l'expansion de l'interstitium. Le GDF-15 est un membre de la superfamille TGF-β et un marqueur bien établi de risque et de pronostic dans les syndromes coronariens aigus. Il a été récemment proposé comme régulateur des processus de fibrose et de remodelage tissulaire probablement par prévention de l'apoptose (22). L'apoptose des myocardiocytes conduit à l'amincissement progressif de la paroi ventriculaire, comme précédemment rapporté dans MCH (23), et à un dysfonctionnement systolique.

De nombreuses molécules impliquées dans l'apoptose et le remodelage ventriculaire peuvent être détectées dans le sang périphérique et sont connues sous le nom de biomarqueurs. Les biomarqueurs donnent des informations sur les processus biologiques normaux ou les mécanismes physiopathologiques et peuvent être très utiles dans le diagnostic différentiel ou même dans le pronostic. De nos jours, il existe un intérêt croissant pour l'étude et l'utilité des biomarqueurs dans les maladies cardiovasculaires, étant davantage utilisés dans la cardiopathie ischémique et l'insuffisance cardiaque (24-27). Malheureusement leur étude dans la HCM a été moins développée, encore moins dans la maladie de Fabry. Le peptide natriurétique cérébral (BNP) est le biomarqueur le plus étudié dans la HCM et a été lié à la présence de symptômes d'insuffisance cardiaque (28-30), à une mauvaise capacité fonctionnelle (30) et à une obstruction de l'éjection ventriculaire gauche (31-34). D'autre part ST2 a commencé très récemment à être considéré comme un bon biomarqueur pour la réponse spécifique du myocarde à l'étirement, avec des implications synergiques dans le pronostic avec le BNP (35).

Notre groupe développe actuellement un projet étudiant plusieurs biomarqueurs (stress myocardique, lésion endothéliale, état hypercoagulable) afin d'explorer différents systèmes impliqués dans le remodelage ventriculaire dans la CMH (évalué par échocardiographie et résonance magnétique cardiaque) qui pourraient être très similaires dans la maladie de Fabry.

Dans la maladie de Fabry, le taux plasmatique ou urinaire de globotriaosylcéramide (Gb3) est utilisé comme biomarqueur. Ce glycosphingolipide est stocké dans les lysosomes chez les patients Fabry, bien qu'il ait été démontré que les concentrations plasmatiques ou urinaires détectées peuvent varier, en raison de différentes mutations qui ne provoquent pas une perte complète de l'activité alpha-galactosidase. De plus, chez les femmes hétérozygotes, les concentrations plasmatiques peuvent être normales, mais certaines données suggèrent une concentration élevée dans l'urine (36). D'autre part, il a été suggéré que c'est le lactosylcéramide, un produit catabolique de Gb3, qui régule le schéma d'expression de TNF-alpha et y ICAM-1, contribuant au développement de l'athérosclérose (37).

Les enquêteurs disposent d'une clinique spécialisée en cardiomyopathie dans chacun des trois hôpitaux : Hôpital universitaire Virgen de la Arrixaca, Murcie, Hôpital général universitaire d'Alicante et Hôpital général universitaire d'Elche. Les enquêteurs ont déjà recruté 12 familles avec des proposants Fabry diagnostiqués et un total de 60 parents contrôlés cliniquement au cours des 4 derniers mois. Les investigateurs considèrent que le recrutement des patients a été un succès et sont prêts à mener à bien le présent projet. Cependant, les chercheurs aimeraient participer avec d'autres centres afin de partager des patients et des parents mutés sans expression phénotypique de la maladie.

Le but du présent projet est d'étudier les biomarqueurs de l'apoptose, de la fibrose et du remodelage interstitiel dans des échantillons périphériques de patients diagnostiqués avec la maladie de Fabry et leurs proches. Notre objectif est d'établir s'il existe ou non des données d'affectation myocardique chez les porteurs de mutations sans critère phénotypique de maladie. Les chercheurs se concentreront également sur différents polymorphismes et leur implication dans le développement de la maladie de Fabry.