中等度大動脈弁狭窄症の rapId-proGgression サブグループ患者におけるパラメータの同定 (ENIGMAS)

1. なぜこの研究を？ 1.1。 対処されている問題の重要性と難しさ。 大動脈弁狭窄症は、最も遭遇する弁膜疾患です。2007 年の ESC ガイドライン (1) によると、中程度の大動脈弁狭窄症 (AS) は、弁面積 1.0 ～ 1.5 cm² (0.6 cm²/m² ～ 0.9 cm²/m² の体表面積 (BSA)) と定義されています。または正常な流れ条件の存在下で 30 ～ 50 mmHg の大動脈勾配を意味します。 症状があるかどうかにかかわらず、重度の AS 患者の治療方法はすでにわかっています。 反対に、中程度の AS の患者では、超過死亡率を下げるために何をすべきかについて明確な合意が得られていません (詳細は後述)。 これらの患者はなぜ死亡し、死亡率を下げるために何ができるのでしょうか? 1.2. 提案されたソリューションの独創性と目的の適切性。 AS のすべての範囲にすでに強調されており (以下で説明)、この患者サブグループの死亡率に影響を与える可能性のある進行要因がいくつかありますが、AS を中等度にすることだけに取り組んでいる研究はありません。 これらの研究の大部分には大きな限界があり、前向きではなく、仮にそうであったとしても、以下のパラメーターは完全な心臓病の調査ツールをカバーしていません (3D 左心室 (LV) 駆出率 (EF) なし、歪みなし、磁気共鳴なし)。イメージング（MRI）など）。 他の主要な疾患と同様に、中等度の AS を含む多くの研究は、同じ問題で矛盾しています (AS の進行を参照)。 2012年に提供された調査ツールを使用して、中等度のAS患者のみを含む前向き無作為化試験で、進行率の増加の素因となるすべての臨床的、生物学的、エコーおよび画像パラメータを特定することを目指しています. これらのパラメーターが見つかったら、死亡率を下げるために医学的および介入的治療を実施できます。

   しかし、最初に、中程度の AS における生存と死亡に関するいくつかのデータを示します。 大動脈弁狭窄症の分野で最も熱心な研究者の 1 人である C. Otto (2) の言い換えから始めたいと思います。 同様に、中等度から重度の AS (3) に言及していない中等度の AS/大動脈硬化症の人は、同年齢の健康な集団と比較して死亡率が高くなります。 同じ著者が 1999 年に 5 年間の追跡調査 (FU) を伴う前向き研究 (4) の結果を報告し、彼女は一般集団 (正常な大動脈弁) で 6.1%、大動脈硬化症および AS 患者の 19.6%。 2004 年、Rosenhek ら。 (5) 平均年齢 67 歳の母集団で 8.7% の心臓死亡率を発見し、最初の検査で中程度の AS を示しました。 中程度の AS の治療を評価する最大の研究 (6) では、心臓死亡率 6.0% (一般集団と同様) が報告されましたが、超選択された集団が登録されたため、この研究は雄弁ではないと考えています (研究者はほとんどの集団を除外しました)。 ASの重要な進行要因：除外基準には、冠動脈疾患（CAD）、脳卒中、糖尿病（DM）の病歴が含まれていました）。

2. 中等度の AS 患者を含む試験。 このプレゼンテーションでは、重度の AS の転帰についてはレビューまたは議論しませんが、中程度の AS 患者の転帰についてのみ説明します。

   私たちの研究の最初のステップは、中程度の AS を含むすべての研究を特定することでした。 中程度の AS 患者のみを対象とした研究はほとんどないことがわかりました。 反対に、大多数の研究では、AS 患者のすべての範囲 (硬化症、軽度、中等度、重度 - 単独または複合) の中に中等度の AS が含まれていました。 そのため、中程度の AS に関する以前のすべての研究をベースラインの選択基準によって分類しました。 以下でレビュ​​ーおよび検討した登録患者の4つの主要なグループを見つけました：軽度から中等度のASの患者（表1）（5-10）、中等度のASの患者（表2）（11-12）、軽度、中等度の患者および重度の AS (表 3)(13-20) および中等度から重度の AS の患者 (表 4)(21-27)。

   中等度の AS に関するすべての重要なデータ (患者の特性、中等度の AS の進行、転帰、生存、制限、および結論) は表で簡単に読み取ることができますが、進行要因は以下に要約されていますが、非常に重要なのは以下の結果です。最近発表されたいくつかのエコー研究について簡単に説明したいと思います。 モニン等。ベースラインのピーク速度 (PV) が 3.5 ～ 4.4 m/s の 107 人の患者を登録し (26)、彼は、ベースラインでの女性の性別、PV、および脳のナトリウム利尿ペプチド (BNP) が AS の進行と相関していると結論付け、結果を最も層別化するためのスコアを作成しました。これらの患者では (制限については表 4 を参照)。 マレショー等。 (27) には、少なくとも中等度の AS (53% が重度の AS) を有する 135 人の患者が含まれ、ベースラインでのストレステストは正常でした。 安静時の平均勾配 (MG) が 35 mmHg を超え、運動による MG の増加が 20 mmHg を超える患者では、進行の増加が見られました (制限については表 4 を参照)。 2 つの研究では、AS におけるひずみの役割を明らかにしようとしました。 研究の 1 つは、AS の重症度が増加するにつれてひずみが徐々に減少し、全体的な縦ひずみ (GLS) が軽度、中等度、および重度の AS 患者の左室機能の微妙な変化を評価するのに役立つ可能性があることを示しました (17)。 2番目の研究では、Ng et al。 (19) は、大動脈弁疾患の進行に伴い、縦方向、半径方向、および円周方向のひずみとひずみ率 (SR) が悪化することを発見しました。 両方の研究の重要な制限は、表 3に記載されています。

3. ASの進行。 ASの進行には大きなばらつきがあります。 進行率 (PV) は 0.15±0.01 から始まります m/s/y 心血管危険因子 (6) を持たない集団では 0.34±0.42 に増加 CAD 患者の m/s/y、0.45±0.38 に達する m/s/y 心血管イベントのある患者 (5)。

   高進行者とは、以下のパラメーターのうち少なくとも 1 つ異常なパラメーターを有するものです。 PV の増加 (3, 20)、エコーでの中等度から重度の大動脈弁石灰化 (5, 12)、LV 肥大 (27)、安静時 MG >35 mmHg (27)、運動による MG >20 mmHg の増加 (27) ）、E速度（16）、二尖大動脈弁（16）。臨床的予測因子: CAD (5, 21), 年齢 (>80歳-8, 12, 18, 20, >64歳-21, >65歳-27), 糖尿病 (14, 27), メタボリックシンドローム (MS) (24 ）、透析（28、29）、BMIの増加（7）、機能状態（3）、喫煙歴（7、30）、収縮期血圧（SBP）（18、30）、男性（24、30）、女性の性別 (26);および生物学的パラメータ：副甲状腺ホルモン（PTH）レベル（18）、ベースラインでのBNP（26）、高リポタンパク質（a）（Lp（a））および低密度リポタンパク質（LDL）コレステロールレベル（30）。

   シンバスタチンとエゼチミブ (6)、エルプレノン (25) またはロスバスタチン (9) とスタチン (14) による治療では、AS の進行に影響はありませんでした。

   骨粗鬆症 (11) およびビスフォスフォネート治療 (15) の後には、より遅い進行が観察されましたが、研究は小さすぎたり、レトロスペクティブであったり (11, 15)、バイアスがかかっていたり (11) したりしました。 地理的な違いは、韓国人患者の進行が西洋人よりも遅いことを示す 2 つの論文で明らかです (12、16)。

   AS の進行における C 反応性タンパク質の役割に関するデータは、議論の余地があります (10, 13)。

   古い研究や AS 患者の小さなシリーズ、心臓カテーテル法の時代のもの (31-36)、初期のエコー ディケード (37-41) のものについては議論しませんでした。 この主題に対処する彼らの能力は、ほとんどの場合、レトロスペクティブなデザイン、潜在的な選択バイアス、限られた臨床、機能、または運動データ、患者ごとに 2 つのデータポイントしか利用できないこと、血行動態の進行速度を予測する要因の欠如、および臨床結果。

4. ASの発生率。 退行性大動脈弁疾患は、大動脈硬化から大動脈狭窄へとゆっくりと進行します。 大動脈硬化症と狭窄症は、65 歳以上の成人でそれぞれ約 29% と 2 ～ 9% に見られます (4)。 65 歳以上の 5,201 人の被験者では、大動脈弁硬化症が研究コホート全体の 26% に、AS が 2% に存在しました。 75 歳以上の被験者では、硬化症が 37% に、狭窄症が 2.6% に存在した (30)。 別の研究では、重篤な AS の有病率は 75 歳から 86 歳のグループで 2.9% でした (42)。 953 人の被験者 (25 ～ 74 歳) を登録した観察研究 (43) では、変性大動脈弁疾患 (心エコー検査での弁硬化症、石灰化、または肥厚の存在として定義される) の全体的な有病率は 28% でした。 年齢層別の変性大動脈弁疾患の有病率は、7% (35-44 歳)、19% (45-54 歳)、30% (55-64 歳)、38% (65-74 歳)、および 64% ( 75-84)。 男性と女性の間に有意差はありませんでした。

AS に関連する臨床因子は、CAD に関連するものと同様です (3, 44)。 いくつかの小規模な非ランダム化研究 (45、46-49) ではスタチンの有益な効果が示唆されていましたが、3 つの前向き無作為化研究では、大動脈弁狭窄症の進行に対する脂質低下療法の効果は見られませんでした。 10, 50)。