Identificación de parámetros en pacientes del subgrupo de progresión rápida con estenosis aórtica moderada (ENIGMAS)

1. ¿Por qué este estudio? 1.1. Importancia y dificultad del problema que se está abordando. La estenosis aórtica es la enfermedad valvular más frecuente Según las directrices de la ESC de 2007 (1), la estenosis aórtica (EA) moderada se define como un área de la válvula de 1,0-1,5 cm² (0,6 cm²/m² a 0,9 cm²/m² de superficie corporal (BSA)) o gradiente aórtico medio de 30-50 mmHg en presencia de condiciones de flujo normales. Ya sabemos cómo tratar a los pacientes con EA grave, sintomáticos o no. Por el contrario, en pacientes con EAo moderada no existe un acuerdo claro sobre qué hacer para reducir el exceso de mortalidad (detallado a continuación). ¿Por qué mueren estos pacientes y qué podemos hacer para reducir las tasas de mortalidad? 1.2. Originalidad de la solución propuesta y adecuación de los objetivos. Ya existen algunos factores de progresión en todo el espectro de la EA que se han destacado (discutidos a continuación) y que podrían influir en la mortalidad en este subgrupo de pacientes, pero ninguno de los estudios se dirige exclusivamente a la EA moderada. La mayoría de estos estudios tienen limitaciones importantes, no son prospectivos, e incluso si algunos lo son, los parámetros seguidos no cubren las herramientas de investigación cardiológicas completas (sin fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo (VI) 3D), sin esfuerzo, sin resonancia magnética). imágenes (IRM), etc.). Como en toda enfermedad mayor, muchos estudios que incluyen EA moderada son contradictorios en el mismo aspecto (ver progresión de la EA). Nuestro objetivo es identificar todos los parámetros clínicos, biológicos, ecográficos y de imágenes que predisponen a mayores tasas de progresión en un ensayo prospectivo aleatorizado que incluirá ÚNICAMENTE a pacientes con AS moderada, con las herramientas de investigación proporcionadas en 2012. Una vez que se encuentren esos parámetros, se podría implementar un tratamiento médico e intervencionista para disminuir las tasas de mortalidad.

   Pero primero, algunos datos sobre supervivencia y muerte en AS moderada. Me gustaría comenzar parafraseando a uno de los investigadores más apasionados en el campo de la estenosis aórtica, C. Otto (2): "incluso la enfermedad leve es importante" (refiriéndose, por supuesto, a los resultados de los pacientes con EAo leve). Del mismo modo, las personas con EAo moderada/esclerosis aórtica, sin mencionar la EAo moderada a grave (3), tienen una mayor tasa de mortalidad en comparación con la población sana de la misma edad. La misma autora reportó en 1999 los resultados de un estudio prospectivo (4) con seguimiento (FU) a 5 años y observó una tasa de muerte cardiaca del 6,1% en población general (válvulas aórticas normales), 10,1% en pacientes con esclerosis aórtica y el 19,6% en pacientes con EAo. En 2004 Rosenhek et al. (5) encontraron una tasa de muerte cardiaca del 8,7% en una población con una edad media de 67 años, con EAo moderada en el examen inicial. Aunque el estudio más grande (6) que evaluó el tratamiento médico en la EAo moderada informó una tasa de muerte cardíaca del 6,0% (similar a la población general), consideramos que este estudio no es elocuente porque se inscribió una población súper seleccionada (los investigadores descartaron los más factores de progresión importantes de la EA: los criterios de exclusión incluyeron antecedentes de enfermedad de las arterias coronarias (EAC), accidente cerebrovascular y diabetes mellitus (DM)).

2. Ensayos con pacientes con AS moderado. En esta presentación no revisaremos ni discutiremos los resultados de la EA grave, sino ÚNICAMENTE los resultados de los pacientes con EA MODERADA.

   El primer paso en nuestra investigación fue la identificación de todos los estudios que involucraban AS moderado. Observamos que hay pocos estudios que incluyeran SÓLO pacientes con EAo moderado. Por el contrario, la gran mayoría de los estudios incluyeron EA moderada entre todo el espectro de pacientes con EA (esclerosis, leve, moderada, grave, sola o combinada). Es por eso que categorizamos todos los estudios previos con respecto a AS moderada por los criterios de inclusión de referencia. Encontramos 4 grupos principales de pacientes inscritos que revisamos y discutimos a continuación: pacientes con EA leve a moderada (Tabla 1) (5-10), pacientes con EA moderada (Tabla 2) (11-12), pacientes con EA leve, moderada y AS severa (Tabla 3)(13-20) y pacientes con AS moderada a severa (Tabla 4)(21-27).

   Aunque todos los datos esenciales sobre la EA moderada se pueden leer fácilmente en las tablas (características de los pacientes, progresión de la EA moderada, resultados, supervivencia, limitaciones y conclusiones) y aunque los factores de progresión se resumen a continuación, son de gran importancia los resultados de algunos estudios de eco publicados recientemente sobre los que me gustaría comentar brevemente. Monín et al. inscribió a 107 pacientes con una velocidad máxima (PV) inicial de 3,5 a 4,4 m/s (26), concluyó que el sexo femenino, la PV y el péptido natriurético cerebral (BNP) al inicio se correlacionaron con la progresión de la EA y desarrolló una puntuación para estratificar mejor los resultados en estos pacientes (consulte la Tabla 4 para conocer las limitaciones). Marechaux et al. (27) incluyeron 135 pacientes con EAo al menos moderada (53% con EAo grave), con prueba de esfuerzo normal al inicio del estudio. El aumento de la progresión estuvo presente en aquellos con un gradiente medio en reposo (MG) >35 mmHg y un aumento inducido por el ejercicio en la MG >20 mmHg (consulte la Tabla 4 para conocer las limitaciones). Dos estudios intentaron aclarar el papel de la cepa en AS. Uno de los estudios mostró que la tensión disminuía gradualmente a medida que aumentaba la gravedad de la EA y que la tensión longitudinal global (GLS) podría ser útil para evaluar cambios sutiles en la función del VI en pacientes con EA leve, moderada y grave (17). En el segundo estudio, Ng et al. (19) encontraron que la deformación longitudinal, radial y circunferencial y la tasa de deformación (RS) se deterioran con la progresión de la enfermedad de la válvula aórtica. Las limitaciones importantes de ambos estudios se encuentran en la Tabla 3.

3. Progresión de AS. Existe una amplia variabilidad en la progresión de la EA. Las tasas de progresión (para el PV) comienzan desde 0.15±0.01 m/s/a en población sin factores de riesgo cardiovascular (6) y aumento a 0,34±0,42 m/s/a en pacientes con EAC, alcanzando 0,45±0,38 m/s/a en pacientes con eventos cardiovasculares (5).

   Los progresores altos son aquellos que tienen al menos un parámetro anormal de los siguientes: parámetros ecocardiográficos: PV basal (3, 12, 5, 10, 16, 20, 26), gradiente pico basal (24), gradiente medio (3), frecuencia de aumento en PV (3, 20), calcificación de la válvula aórtica de moderada a severa en la ecografía (5, 12), hipertrofia del VI (27), MG en reposo >35 mmHg (27), aumento inducido por el ejercicio en MG >20 mmHg (27 ), velocidad E (16), válvula aórtica bicúspide (16); predictores clínicos: EAC (5, 21), edad (>80 años-8, 12, 18, 20, >64 años-21, >65 años-27), diabetes (14, 27), síndrome metabólico (SM) (24 ), diálisis (28, 29), aumento del IMC (7), estado funcional (3), antecedentes de tabaquismo (7, 30), presión arterial sistólica (PAS) (18, 30), género masculino (24, 30), género femenino (26); y parámetros biológicos: nivel de hormona paratiroidea (PTH) (18), BNP basal (26), niveles elevados de colesterol de lipoproteínas (a) (Lp(a)) y de lipoproteínas de baja densidad (LDL) (30).

   No influyeron en la progresión de la EA los tratamientos con simvastatina y ezetimiba (6), elprenona (25) o rosuvastatina (9) y estatinas (14).

   Se observó una progresión más lenta después de la osteoporosis (11) y el tratamiento con bisfosfonatos (15), pero los estudios fueron demasiado pequeños, retrospectivos (11, 15) o sesgados (11). Las diferencias geográficas son evidentes en dos artículos que muestran que los pacientes coreanos progresan más lentamente que la población occidental (12, 16).

   Los datos sobre el papel de la proteína C reactiva en la progresión de la EA son controvertidos (10, 13).

   No discutimos los estudios antiguos o las series pequeñas de pacientes con EA, algunos en la era de los cateterismos cardíacos (31-36), algunos en las primeras décadas del eco (37-41). Su capacidad para abordar este tema estuvo limitada por un diseño retrospectivo en la mayoría de los casos, un posible sesgo de selección, datos clínicos, funcionales o de ejercicio limitados, la disponibilidad de solo dos puntos de datos por paciente, la falta de factores que predijeran la tasa de progresión hemodinámica y resultado clínico.

4. Incidencia de SA. La enfermedad degenerativa de la válvula aórtica evoluciona lentamente desde la esclerosis aórtica hasta la estenosis aórtica. La esclerosis y estenosis aórtica se encuentran en alrededor del 29% y 2-9% respectivamente en adultos mayores de 65 años (4). En 5201 sujetos > 65 años, la esclerosis de la válvula aórtica estaba presente en el 26 % y la EA en el 2 % de toda la cohorte del estudio; en sujetos >75 años, la esclerosis estaba presente en el 37% y la estenosis en el 2,6% (30). La prevalencia de EAo crítica fue de 2,9% en el grupo de 75 a 86 años en otro estudio (42). En un estudio observacional (43) en el que participaron 953 sujetos (de 25 a 74 años de edad), la prevalencia global de valvulopatía aórtica degenerativa (definida como la presencia de esclerosis valvular, calcificación o engrosamiento en el examen ecocardiográfico) fue del 28 %. La prevalencia de valvulopatía aórtica degenerativa por grupos de edad fue la siguiente: 7% (35-44 años), 19% (45-54), 30% (55-64), 38% (65-74) y 64% ( 75-84). No hubo diferencias significativas entre hombres y mujeres.

Los factores clínicos asociados con AS son similares a los asociados con CAD (3, 44). Aunque varios estudios pequeños no aleatorizados (45, 46-49) sugirieron un efecto beneficioso de las estatinas, tres estudios prospectivos aleatorizados no encontraron ningún efecto de la terapia hipolipemiante en la progresión de la estenosis de la válvula aórtica.(6, 10, 50).