Identificazione dei parametri nei pazienti del sottogruppo a progressione rapida con stenosi aortica moderata (ENIGMAS)

1. Perché questo studio? 1.1. Significato e difficoltà del problema affrontato. La stenosi aortica è la malattia valvolare più riscontrata Secondo le linee guida ESC del 2007 (1), la stenosi aortica moderata (SA) è definita come un'area valvolare di 1,0-1,5 cm² (da 0,6 cm²/m² a 0,9 cm²/m² di superficie corporea (BSA)) o gradiente aortico medio di 30-50 mmHg in presenza di condizioni di flusso normali. Sappiamo già come trattare i pazienti con AS grave, sintomatica o meno. Al contrario, nei pazienti con AS moderata non c'è un chiaro accordo su cosa fare per ridurre l'eccesso di mortalità (dettagliato di seguito). Perché questi pazienti muoiono e cosa possiamo fare per ridurre i tassi di mortalità? 1.2. Originalità della soluzione proposta e adeguatezza degli obiettivi. Esistono già alcuni fattori di progressione in tutto lo spettro della SA che sono stati evidenziati (discussi di seguito) e che potrebbero influenzare la mortalità in questo sottogruppo di pazienti, ma nessuno degli studi si rivolge esclusivamente alla SA moderata. La maggior parte di questi studi presenta limitazioni importanti, non è prospettica e, anche se alcuni lo sono, i parametri seguiti non coprono gli strumenti di indagine cardiologica completi (nessuna frazione di eiezione (EF) del ventricolo sinistro (LV) 3D, nessuna deformazione, nessuna risonanza magnetica imaging (MRI), ecc.). Come in ogni malattia importante, molti studi che includono la SA moderata sono contraddittori sulla stessa questione (vedi progressione della SA). Miriamo a identificare tutti i parametri clinici, biologici, ecologici e immaginari che predispongono a un aumento dei tassi di progressione in uno studio prospettico randomizzato che includerà SOLO pazienti con AS moderata, con gli strumenti di indagine forniti nel 2012. Una volta trovati questi parametri, potrebbe essere implementato un trattamento medico e interventistico per ridurre i tassi di mortalità.

   Ma prima, alcuni dati sulla sopravvivenza e la morte nella AS moderata. Vorrei iniziare parafrasando uno dei più appassionati ricercatori nel campo della stenosi aortica, C. Otto (2): "anche la malattia lieve è importante" (riferendosi ovviamente agli esiti dei pazienti con AS lieve). Allo stesso modo, le persone con AS moderata/sclerosi aortica, senza nemmeno menzionare l'AS da moderata a grave (3) hanno un tasso di mortalità maggiore rispetto alla popolazione sana di pari età. La stessa autrice ha riportato nel 1999 i risultati di uno studio prospettico (4) con follow-up (FU) a 5 anni e ha osservato un tasso di mortalità cardiaca del 6,1% nella popolazione generale (valvole aortiche normali), del 10,1% nei pazienti con sclerosi aortica e il 19,6% nei pazienti con AS. Nel 2004 Rosenhek et al. (5) hanno riscontrato un tasso di mortalità cardiaca dell'8,7% in una popolazione con età media di 67 anni, con AS moderata all'esame iniziale. Anche se il più grande studio (6) che ha valutato il trattamento medico nella AS moderata ha riportato un tasso di mortalità cardiaca del 6,0% (simile alla popolazione generale), consideriamo questo studio non eloquente perché è stata arruolata una popolazione superselezionata (i ricercatori hanno escluso il più importanti fattori di progressione dell'AS: i criteri di esclusione includevano storia di malattia coronarica (CAD), ictus e diabete mellito (DM)).

2. Studi che coinvolgono pazienti con AS moderata. In questa presentazione non esamineremo né discuteremo gli esiti della AS grave, ma SOLO gli esiti dei pazienti con AS MODERATA.

   Il primo passo nella nostra ricerca è stata l'identificazione di tutti gli studi che coinvolgono AS moderata. Abbiamo osservato che ci sono pochi studi che hanno incluso SOLO pazienti con AS moderata. Al contrario, la grande maggioranza degli studi includeva AS moderata in tutto lo spettro di pazienti con AS (sclerosi, lieve, moderata, grave, da sola o combinata). Questo è il motivo per cui abbiamo classificato tutti gli studi precedenti riguardanti l'AS moderata in base ai criteri di inclusione di base. Abbiamo trovato 4 gruppi principali di pazienti arruolati che abbiamo rivisto e discusso di seguito: pazienti con AS da lieve a moderata (Tabella 1) (5-10), pazienti con AS moderata (Tabella 2) (11-12), pazienti con AS lieve, moderata e SA grave (Tabella 3)(13-20) e pazienti con SA da moderata a grave (Tabella 4)(21-27).

   Anche se tutti i dati essenziali riguardanti la SA moderata possono essere facilmente letti nelle tabelle (caratteristiche del paziente, progressione della SA moderata, esiti, sopravvivenza, limiti e conclusioni) e anche se i fattori di progressione sono riassunti di seguito, di grande importanza sono i risultati della alcuni studi sull'eco recentemente pubblicati sui quali vorrei soffermarmi brevemente. Monin et al. ha arruolato 107 pazienti con velocità di picco (PV) al basale da 3,5 a 4,4 m/s (26), ha concluso che il sesso femminile, il PV e il peptide natriuretico cerebrale (BNP) al basale erano correlati con la progressione della SA e ha sviluppato un punteggio per stratificare al meglio i risultati in questi pazienti (vedere la Tabella 4 per le limitazioni). Marechaux et al. (27) includevano 135 pazienti con SA almeno moderata (il 53% presentava SA grave), con stress test normale al basale. Una maggiore progressione era presente in quelli con gradiente medio a riposo (MG) >35 mmHg e aumento indotto dall'esercizio di MG >20 mmHg (vedere la Tabella 4 per le limitazioni). Due studi hanno cercato di chiarire il ruolo del ceppo nella SA. Uno degli studi ha dimostrato che la tensione diminuisce gradualmente con l'aumentare della gravità della SA e che la tensione longitudinale globale (GLS) potrebbe essere utile per valutare sottili cambiamenti nella funzione ventricolare sinistra in pazienti con SA lieve, moderata e grave (17). Nel secondo studio, Ng et al. (19) hanno scoperto che la deformazione longitudinale, radiale e circonferenziale e la velocità di deformazione (SR) si deteriorano con la progressione della malattia della valvola aortica. Importanti limitazioni di entrambi gli studi si trovano nella Tabella 3.

3. Progressione dell'AS. C'è un'ampia variabilità nella progressione dell'AS. I tassi di progressione (per il PV) iniziano da 0,15±0,01 m/s/a nella popolazione senza fattori di rischio cardiovascolare (6) e aumentare a 0,34±0,42 m/s/a nei pazienti con CAD, raggiungendo 0,45±0,38 m/s/a nei pazienti con eventi cardiovascolari (5).

   Progressori alti sono quelli che hanno almeno un parametro anormale dei seguenti: parametri ecocardiografici: PV al basale (3, 12, 5, 10, 16, 20, 26), gradiente di picco al basale (24), gradiente medio (3), frequenza di aumento della PV (3, 20), calcificazione della valvola aortica da moderata a grave all'eco (5, 12), ipertrofia del ventricolo sinistro (27), MG a riposo >35 mmHg (27), aumento indotto dall'esercizio della MG >20 mmHg (27 ), velocità E (16), valvola aortica bicuspide (16); predittori clinici: CAD (5, 21), età (>80 anni-8, 12, 18, 20, >64 anni-21, >65anni-27), diabete (14, 27), sindrome metabolica (SM) (24 ), dialisi (28, 29), aumento del BMI (7), stato funzionale (3), anamnesi di fumo (7, 30), pressione arteriosa sistolica (SBP) (18, 30), sesso maschile (24, 30), genere femminile (26); e parametri biologici: livello di ormone paratiroideo (PTH) (18), BNP al basale (26), livelli elevati di lipoproteina (a) (Lp(a)) e colesterolo LDL (lipoproteine ​​a bassa densità) (30).

   Nessuna influenza sulla progressione della SA è stata il trattamento con simvastatina ed ezetimibe (6), elprenone (25) o rosuvastatina (9) e statine (14).

   È stata osservata una progressione più lenta dopo l'osteoporosi (11) e il trattamento con bifosfonati (15), ma gli studi erano troppo piccoli, retrospettivi (11, 15) o distorti (11). Le differenze geografiche sono evidenti in due articoli che mostrano che i pazienti coreani progrediscono più lentamente rispetto alla popolazione occidentale (12, 16).

   I dati relativi al ruolo della proteina C-reattiva nella progressione della SA sono controversi (10, 13).

   Non abbiamo discusso i vecchi studi o piccole serie di pazienti con AS, alcuni nell'era dei cateterismi cardiaci (31-36), alcuni nei primi decenni dell'eco (37-41). La loro capacità di affrontare questo argomento era limitata da un disegno retrospettivo nella maggior parte dei casi, potenziale bias di selezione, dati clinici, funzionali o di esercizio limitati, disponibilità di solo due punti dati per paziente, mancanza di fattori che predicono il tasso di progressione emodinamica e esito clinico.

4. Incidenza di AS. La malattia degenerativa della valvola aortica evolve lentamente dalla sclerosi aortica alla stenosi aortica. La sclerosi e la stenosi aortica si riscontrano rispettivamente in circa il 29% e il 2-9% negli adulti di età superiore ai 65 anni (4). In 5.201 soggetti > 65 anni, la sclerosi della valvola aortica era presente nel 26% e l'AS nel 2% dell'intera coorte dello studio; nei soggetti >75 anni la sclerosi era presente nel 37% e la stenosi nel 2,6% (30). La prevalenza di AS critica era del 2,9% nel gruppo di età compresa tra 75 e 86 anni in un altro studio (42). In uno studio osservazionale (43) che ha arruolato 953 soggetti (di età compresa tra 25 e 74 anni), la prevalenza complessiva di malattia valvolare aortica degenerativa (definita come presenza di sclerosi valvolare, calcificazione o ispessimento all'esame ecocardiografico) era del 28%. La prevalenza della malattia degenerativa della valvola aortica per gruppi di età è stata la seguente: 7% (35-44 anni), 19% (45-54), 30% (55-64), 38% (65-74) e 64% ( 75-84). Non ci sono state differenze significative tra uomini e donne.

I fattori clinici associati all'AS sono simili a quelli associati alla CAD (3, 44). Anche se diversi piccoli studi non randomizzati (45, 46-49) hanno suggerito un effetto benefico delle statine, tre studi prospettici randomizzati non hanno riscontrato alcun effetto della terapia ipolipemizzante sulla progressione della stenosi della valvola aortica.(6, 10, 50).