Identificatie van parameters bij subgroeppatiënten met snelle progressie met matige aortastenose (ENIGMAS)

1. Waarom deze studie? 1.1. Betekenis en moeilijkheid van het probleem dat wordt aangepakt. Aortastenose is de meest voorkomende klepaandoening Volgens de ESC-richtlijnen van 2007 (1) wordt matige aortastenose (AS) gedefinieerd als een klepoppervlak van 1,0-1,5 cm² (0,6 cm²/m² tot 0,9 cm²/m² lichaamsoppervlak (BSA)) of een gemiddelde aortagradiënt van 30-50 mmHg bij normale stromingsomstandigheden. We weten al hoe we patiënten met ernstige AS, symptomatisch of niet, moeten behandelen. Integendeel, bij patiënten met matige AS is er geen duidelijke overeenstemming over wat te doen om de extra mortaliteit te verminderen (zie hieronder). Waarom sterven deze patiënten en wat kunnen we doen om de sterftecijfers terug te dringen? 1.2. Originaliteit van de voorgestelde oplossing en de geschiktheid van de doelstellingen. Er zijn al enkele progressiefactoren in het hele spectrum van AS die naar voren zijn gebracht (hieronder besproken) en die de mortaliteit in deze patiëntensubgroep zouden kunnen beïnvloeden, maar geen van de onderzoeken richt zich uitsluitend op matige AS. De meeste van deze onderzoeken hebben grote beperkingen, zijn niet prospectief, en zelfs als sommige dat wel zijn, dekken de gevolgde parameters niet de volledige cardiologische onderzoeksinstrumenten (geen 3D linkerventrikel (LV) ejectiefractie (EF), geen spanning, geen magnetische resonantie beeldvorming (MRI), enz.). Zoals bij elke ernstige ziekte, zijn veel onderzoeken die matige AS omvatten tegenstrijdig over dezelfde kwestie (zie progressie van AS). We streven ernaar om alle klinische, biologische, echo- en beeldparameters te identificeren die vatbaar zijn voor verhoogde progressiepercentages in een prospectieve gerandomiseerde studie die ALLEEN patiënten met matige AS zal omvatten, met de onderzoeksinstrumenten die in 2012 zijn verstrekt. Zodra die parameters zijn gevonden, kunnen medische en interventionele behandelingen worden geïmplementeerd om de sterftecijfers te verlagen.

   Maar eerst wat gegevens over overleving en dood bij matige AS. Om te beginnen zou ik een van de meest gepassioneerde onderzoekers op het gebied van aortastenose, C. Otto (2), willen parafraseren: "zelfs milde ziekte is belangrijk" (verwijzend natuurlijk naar de uitkomsten van patiënten met milde AS). Evenzo hebben mensen met matige AS/aortasclerose, om nog maar te zwijgen van matige tot ernstige AS (3), een verhoogd sterftecijfer in vergelijking met gezonde leeftijdsgroepen. Dezelfde auteur rapporteerde in 1999 de resultaten van een prospectieve studie (4) met een follow-up (FU) na 5 jaar en ze constateerde een hartsterftecijfer van 6,1% in de algemene bevolking (normale aortakleppen), 10,1% bij patiënten met aortasclerose en 19,6% bij patiënten met AS. In 2004 Rosenhek et al. (5) vond een hartsterftecijfer van 8,7% in een populatie met een gemiddelde leeftijd van 67 jaar, met matige AS bij het eerste onderzoek. Hoewel de grootste studie (6) ter evaluatie van medische behandeling bij matige AS een hartsterftecijfer van 6,0% rapporteerde (vergelijkbaar met de algemene bevolking), beschouwen we deze studie als niet welsprekend omdat er een supergeselecteerde populatie was ingeschreven (onderzoekers sloten de meest belangrijke progressiefactoren van AS: uitsluitingscriteria omvatten voorgeschiedenis van coronaire hartziekte (CAD), beroerte en diabetes mellitus (DM)).

2. Proeven met patiënten met matige AS. In deze presentatie bespreken of bespreken we niet de uitkomsten van ernstige AS, maar ALLEEN de uitkomsten van patiënten met MATIGE AS.

   De eerste stap in ons onderzoek was de identificatie van alle onderzoeken met matige AS. We zagen dat er maar weinig onderzoeken waren waarin ALLEEN patiënten met matige AS waren opgenomen. Daarentegen omvatte de grote meerderheid van de studies matige AS bij alle spectrum van AS-patiënten (sclerose, milde, matige, ernstige alleen of gecombineerd). Daarom hebben we alle eerdere onderzoeken met betrekking tot matige AS gecategoriseerd op basis van de baseline-inclusiecriteria. We vonden 4 grote groepen ingeschreven patiënten die we hieronder hebben beoordeeld en besproken: patiënten met milde tot matige AS (Tabel 1) (5-10), patiënten met matige AS (Tabel 2)(11-12), patiënten met milde, matige en ernstige AS (Tabel 3)(13-20) en patiënten met matige tot ernstige AS (Tabel 4)(21-27).

   Ook al zijn alle essentiële gegevens met betrekking tot matige AS gemakkelijk af te lezen in de tabellen (patiëntkenmerken, progressie van matige AS, uitkomsten, overleving, beperkingen en conclusies) en hoewel progressiefactoren hieronder worden opgesomd, van groot belang zijn de resultaten van enkele onlangs gepubliceerde echostudies waarop ik kort wil ingaan. Monine et al. nam 107 patiënten op met een baseline pieksnelheid (PV) van 3,5 tot 4,4 m/s (26), concludeerde hij dat vrouwelijk geslacht, PV en natriuretisch peptide (BNP) van de hersenen bij baseline gecorreleerd waren met AS-progressie en ontwikkelde een score om de resultaten het beste te stratificeren bij deze patiënten (zie Tabel 4 voor beperkingen). Marechaux et al. (27) omvatte 135 patiënten met ten minste matige AS (53% had ernstige AS), met een normale stresstest bij baseline. Er was een verhoogde progressie aanwezig bij degenen met een gemiddelde gradiënt in rust (MG) >35 mmHg en een door inspanning geïnduceerde toename in MG >20 mmHg (zie tabel 4 voor beperkingen). Twee studies probeerden de rol van spanning bij AS te verduidelijken. Een van de onderzoeken toonde aan dat de belasting geleidelijk afnam naarmate de ernst van AS toenam en dat globale longitudinale belasting (GLS) nuttig zou kunnen zijn om subtiele veranderingen in de LV-functie te beoordelen bij patiënten met lichte, matige en ernstige AS (17). In de tweede studie, Ng et al. (19) ontdekte dat longitudinale, radiale en circumferentiële rek en reksnelheid (SR) verslechteren met progressie van de aortaklepziekte. Belangrijke beperkingen van beide studies zijn te vinden in Tabel 3.

3. Progressie van AS. Er is een grote variabiliteit in AS-progressie. Voortgangspercentages (voor de PV) beginnen vanaf 0,15 ± 0,01 m/s/j in populatie zonder cardiovasculaire risicofactoren (6) en stijgen tot 0,34±0,42 m/s/j bij patiënten met CAD, bereikend 0,45±0,38 m/s/j bij patiënten met cardiovasculaire voorvallen (5).

   Sterke progressors zijn degenen die ten minste één abnormale parameter van de volgende hebben: echocardiografieparameters: basislijn PV (3, 12, 5, 10, 16, 20, 26), basislijn piekgradiënt (24), gemiddelde gradiënt (3), snelheid van toename van PV (3, 20), matige tot ernstige aortaklepverkalking op echo (5, 12), LV hypertrofie (27), MG in rust >35 mmHg (27), door inspanning geïnduceerde toename van MG >20 mmHg (27 ), E-snelheid (16), bicuspide aortaklep (16); klinische voorspellers: CAD (5, 21), leeftijd (>80 jaar - 8, 12, 18, 20, >64 jaar - 21, >65 jaar - 27), diabetes (14, 27), metabool syndroom (MS) (24 ), dialyse (28, 29), verhoogde BMI (7), functionele status (3), voorgeschiedenis van roken (7, 30), systolische bloeddruk (SBP) (18, 30), mannelijk geslacht (24, 30), vrouwelijk geslacht (26); en biologische parameters: parathyroïdhormoon (PTH)-niveau (18), BNP bij baseline (26), hoog lipoproteïne (a) (Lp(a)) en low density lipoprotein (LDL) cholesterolgehalte (30).

   Geen invloed op AS-progressie waren behandeling met simvastatine en ezetimibe (6), elprenon (25) of rosuvastatine (9) en statines (14).

   Een tragere progressie werd waargenomen na osteoporose (11) en behandeling met bisfosfonaten (15), maar de studies waren ofwel te klein, retrospectief (11, 15) of bevooroordeeld (11). Geografische verschillen zijn duidelijk in twee artikelen die aantonen dat Koreaanse patiënten langzamer vooruitgang boeken dan de westerse bevolking (12, 16).

   Gegevens over de rol van C-reactief proteïne bij de progressie van AS zijn controversieel (10, 13).

   We hebben de oude onderzoeken of kleine series patiënten met AS niet besproken, sommige in het tijdperk van hartkatheterisaties (31-36), sommige in de vroege echo-decennia (37-41). Hun vermogen om dit onderwerp aan te pakken werd in de meeste gevallen beperkt door een retrospectief ontwerp, mogelijke selectiebias, beperkte klinische, functionele of inspanningsgegevens, de beschikbaarheid van slechts twee gegevenspunten per patiënt, gebrek aan factoren die de snelheid van hemodynamische progressie voorspellen en medisch resultaat.

4. Incidentie van AS. Degeneratieve aortaklepziekte evolueert langzaam van aortasclerose naar aortastenose. Aortasclerose en stenose worden gevonden bij respectievelijk ongeveer 29% en 2-9% bij volwassenen ouder dan 65 jaar (4). Bij 5.201 proefpersonen > 65 jaar was aortaklepsclerose aanwezig bij 26% en AS bij 2% van het gehele studiecohort; bij proefpersonen >75 jaar was sclerose aanwezig bij 37% en stenose bij 2,6% (30). De prevalentie van kritieke AS was 2,9% in de groep van 75 tot 86 jaar in een andere studie (42). In een observationeel onderzoek (43) waaraan 953 proefpersonen (leeftijd 25-74 jaar) deelnamen, was de algemene prevalentie van degeneratieve aortaklepaandoening (gedefinieerd als de aanwezigheid van klepsclerose, verkalking of verdikking bij echocardiografisch onderzoek) 28%. De prevalentie van degeneratieve aortaklepaandoeningen per leeftijdsgroep was als volgt: 7% (35-44 jaar), 19% (45-54), 30% (55-64), 38% (65-74) en 64% ( 75-84). Er waren geen significante verschillen tussen mannen en vrouwen.

Klinische factoren geassocieerd met AS zijn vergelijkbaar met die geassocieerd met CAD (3, 44). Hoewel verschillende kleine niet-gerandomiseerde studies (45, 46-49) een gunstig effect van statines suggereerden, vonden drie prospectieve gerandomiseerde studies geen enkel effect van lipidenverlagende therapie op de progressie van aortaklepstenose.(6, 10, 50).