ВЫЯВЛЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В ПОДГРУППЕ БОЛЬНЫХ С БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИМ СОСТОЯНИЕМ С УМЕРЕННЫМ АОРТАЛЬНЫМ СТЕНОЗОМ (ENIGMAS)

1. Почему это исследование? 1.1. Значимость и сложность решаемой проблемы. Аортальный стеноз является наиболее часто встречающимся заболеванием клапанов. Согласно рекомендациям ESC 2007 г. (1), умеренный аортальный стеноз (АС) определяется как площадь клапана 1,0–1,5 см² (от 0,6 см²/м² до 0,9 см²/м² площади поверхности тела (ППТ)) или средний аортальный градиент 30-50 мм рт.ст. при нормальных условиях кровотока. Мы уже знаем, как лечить пациентов с тяжелым АС, симптоматическим или нет. Напротив, у пациентов с умеренным АС нет четкого соглашения о том, что делать, чтобы снизить избыточную смертность (подробно ниже). Почему эти пациенты умирают и что мы можем сделать, чтобы снизить смертность? 1.2. Оригинальность предлагаемого решения и адекватность поставленным задачам. Уже есть некоторые факторы прогрессирования во всем спектре АС, которые были выделены (обсуждаются ниже) и которые могут влиять на смертность в этой подгруппе пациентов, но ни одно из исследований не посвящено исключительно умеренному АС. Большинство этих исследований имеют серьезные ограничения, не являются проспективными, и даже если некоторые из них являются таковыми, приведенные параметры не охватывают полные инструменты кардиологического исследования (без 3D-фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), без нагрузки, без магнитно-резонансной томографии). томография (МРТ) и др.). Как и в случае любого серьезного заболевания, множество исследований, включающих умеренный АС, противоречивы по одному и тому же вопросу (см. Прогрессирование АС). Мы стремимся определить все клинические, биологические, эхо- и визуализационные параметры, которые предрасполагают к увеличению скорости прогрессирования, в проспективном рандомизированном исследовании, которое будет включать ТОЛЬКО пациентов с умеренным АС, с помощью инструментов исследования, предоставленных в 2012 году. Как только эти параметры будут найдены, можно будет применить медикаментозное и интервенционное лечение для снижения уровня смертности.

   Но сначала несколько данных о выживаемости и смертности при умеренном АС. Я хотел бы начать с перефразирования одного из самых страстных исследователей в области аортального стеноза, К. Отто (2): «даже легкое заболевание важно» (имея в виду, конечно, исходы у пациентов с легким АС). Точно так же люди с умеренным АС/аортальным склерозом, даже не упоминая от умеренного до тяжелого АС (3), имеют повышенный уровень смертности по сравнению со здоровым населением того же возраста. Тот же автор сообщил в 1999 г. о результатах проспективного исследования (4) с последующим наблюдением (FU) через 5 лет, и она наблюдала сердечную смертность в 6,1% в общей популяции (нормальные аортальные клапаны), 10,1% у пациентов с аортальный склероз и 19,6% у больных АС. В 2004 г. Розенхек и соавт. (5) обнаружили сердечную смертность 8,7% в популяции со средним возрастом 67 лет, с умеренным АС при первичном обследовании. Несмотря на то, что крупнейшее исследование (6), оценивающее медикаментозное лечение при умеренном АС, сообщило о сердечной смертности в 6,0% (как и в общей популяции), мы считаем это исследование недостаточно красноречивым, поскольку в него была включена сверхотобранная популяция (исследователи исключили наиболее важные факторы прогрессирования АС: критерии исключения включали ишемическую болезнь сердца (ИБС), инсульт и сахарный диабет (СД) в анамнезе).

2. Испытания с участием пациентов с умеренным АС. В этой презентации мы не будем рассматривать или обсуждать исходы тяжелого АС, а ТОЛЬКО исходы пациентов со УМЕРЕННЫМ АС.

   Первым шагом в нашем исследовании была идентификация всех исследований с умеренным АС. Мы заметили, что имеется несколько исследований, включающих ТОЛЬКО пациентов с умеренным АС. Напротив, подавляющее большинство исследований включали умеренный АС среди всего спектра пациентов с АС (склероз, легкая, средняя, ​​тяжелая - изолированно или комбинированно). Вот почему мы классифицировали все предыдущие исследования умеренного АС по базовым критериям включения. Мы обнаружили 4 основные группы включенных пациентов, которые мы рассмотрели и обсудили ниже: пациенты с легким и умеренным АС (таблица 1) (5–10), пациенты с умеренным АС (таблица 2) (11–12), пациенты с легким, умеренным АС. и тяжелый АС (таблица 3) (13–20) и пациенты с умеренным или тяжелым АС (таблица 4) (21–27).

   Несмотря на то, что все основные данные относительно умеренного АС можно легко прочитать в таблицах (характеристики пациентов, прогрессирование умеренного АС, исходы, выживаемость, ограничения и выводы) и хотя факторы прогрессирования суммированы ниже, большое значение имеют результаты некоторые недавно опубликованные эхо-исследования, о которых я хотел бы кратко рассказать. Монин и др. зарегистрировал 107 пациентов с исходной пиковой скоростью (PV) от 3,5 до 4,4 м/с (26), он пришел к выводу, что женский пол, PV и мозговой натрийуретический пептид (BNP) на исходном уровне коррелировали с прогрессированием АС, и разработал шкалу для наилучшей стратификации исходов. у этих пациентов (см. Таблицу 4 для ограничений). Марешо и др. (27) включили 135 пациентов с АС по крайней мере средней степени тяжести (у 53% был тяжелый АС) с нормальным нагрузочным тестом на исходном уровне. Повышенное прогрессирование наблюдалось у пациентов со средним градиентом (MG) в покое > 35 мм рт. ст. и увеличением MG > 20 мм рт. ст., вызванным физической нагрузкой (ограничения см. в таблице 4). Два исследования попытались прояснить роль напряжения в АС. Одно из исследований показало, что напряжение постепенно снижается по мере увеличения тяжести АС, и что глобальная продольная нагрузка (GLS) может быть полезна для оценки тонких изменений функции ЛЖ у пациентов с легким, умеренным и тяжелым АС (17). Во втором исследовании Ng et al. (19) обнаружили, что продольная, радиальная и окружная деформация и скорость деформации (SR) ухудшаются по мере прогрессирования заболевания аортального клапана. Важные ограничения обоих исследований приведены в таблице 3.

3. Прогрессирование АС. Существует широкая вариабельность прогрессирования АС. Показатели прогрессирования (для ИП) начинаются с 0,15±0,01. м/с/год в популяции без факторов сердечно-сосудистого риска (6) и повышение до 0,34±0,42 м/с/год у больных ИБС, достигая 0,45±0,38 м/с/год у пациентов с сердечно-сосудистыми событиями (5).

   Высокие прогрессоры — это те, у которых есть хотя бы один аномальный параметр из следующих: параметры эхокардиографии: исходный уровень PV (3, 12, 5, 10, 16, 20, 26), исходный пиковый градиент (24), средний градиент (3), частота увеличение PV (3, 20), кальцификация аортального клапана от умеренной до тяжелой по данным эхокардиографии (5, 12), гипертрофия левого желудочка (27), MG в покое >35 мм рт.ст. (27), увеличение MG под нагрузкой >20 мм рт.ст. (27 ), Е скорость (16), двустворчатый аортальный клапан (16); клинические предикторы: ИБС (5, 21), возраст (>80 лет-8, 12, 18, 20, >64 лет-21, >65 лет-27), сахарный диабет (14, 27), метаболический синдром (МС) (24 ), диализ (28, 29), повышенный ИМТ (7), функциональное состояние (3), курение в анамнезе (7, 30), систолическое артериальное давление (САД) (18, 30), мужской пол (24, 30), женский пол (26); и биологические параметры: уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) (18), BNP на исходном уровне (26), высокий уровень холестерина липопротеинов (а) (Lp(a)) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (30).

   Не оказывало влияния на прогрессирование АС лечение симвастатином и эзетимибом (6), элпреноном (25) или розувастатином (9) и статинами (14).

   После остеопороза (11) и лечения бисфосфонатами (15) наблюдалось более медленное прогрессирование, но исследования были либо слишком маленькими, либо ретроспективными (11, 15), либо предвзятыми (11). Географические различия очевидны в двух работах, которые показывают, что корейские пациенты прогрессируют медленнее, чем западное население (12, 16).

   Данные о роли С-реактивного белка в прогрессировании АС противоречивы (10, 13).

   Мы не обсуждали старые исследования или небольшие группы пациентов с АС, некоторые в эпоху катетеризации сердца (31-36), некоторые в первые десятилетия эхокардиографии (37-41). Их возможности для рассмотрения этого вопроса были ограничены ретроспективным дизайном в большинстве случаев, потенциальной погрешностью выбора, ограниченными клиническими, функциональными данными или данными о физической нагрузке, наличием только двух точек данных на пациента, отсутствием факторов, которые предсказывают скорость гемодинамического прогрессирования и клинический исход.

4. Заболеваемость АС. Дегенеративное заболевание аортального клапана медленно развивается от аортального склероза до аортального стеноза. Аортальный склероз и стеноз обнаруживаются примерно у 29% и 2-9% соответственно у взрослых старше 65 лет (4). Среди 5201 пациента старше 65 лет склероз аортального клапана присутствовал у 26% и АС у 2% всей исследуемой группы; у пациентов старше 75 лет склероз присутствовал у 37% и стеноз у 2,6% (30). В другом исследовании распространенность критического АС составила 2,9% в возрастной группе от 75 до 86 лет (42). В обсервационном исследовании (43), в котором приняли участие 953 человека (в возрасте 25–74 лет), общая распространенность дегенеративного заболевания аортального клапана (определяемого как наличие клапанного склероза, кальцификации или утолщения при эхокардиографическом исследовании) составила 28%. Распространенность дегенеративного заболевания аортального клапана по возрастным группам была следующей: 7% (35-44 года), 19% (45-54 года), 30% (55-64 года), 38% (65-74 года) и 64% (65-74 лет). 75-84). Существенных различий между мужчинами и женщинами не было.

Клинические факторы, связанные с АС, аналогичны факторам, связанным с ИБС (3, 44). Несмотря на то, что несколько небольших нерандомизированных исследований (45, 46-49) свидетельствовали о положительном эффекте статинов, три проспективных рандомизированных исследования не обнаружили какого-либо влияния гиполипидемической терапии на прогрессирование стеноза аортального клапана (6, 49). 10, 50).