Identifikace parametrů v podskupině pacientů s rychlou progresí se středně těžkou aortální stenózou (ENIGMAS)

1. Proč tato studie? 1.1. Význam a obtížnost řešeného problému. Aortální stenóza je nejčastější chlopenní onemocnění Podle doporučení ESC z roku 2007 (1) je střední aortální stenóza (AS) definována jako plocha chlopně 1,0–1,5 cm² (0,6 cm²/m² až 0,9 cm²/m² tělesného povrchu (BSA)). nebo průměrný aortální gradient 30-50 mmHg za normálních průtokových podmínek. Již víme, jak zacházet s pacienty s těžkou AS, symptomatickou nebo ne. Naopak u pacientů se středně závažnou AS neexistuje jasná shoda v tom, co dělat pro snížení nadměrné mortality (podrobně níže). Proč tito pacienti umírají a co můžeme udělat pro snížení úmrtnosti? 1.2. Originalita navrženého řešení a vhodnost cílů. Ve všech spektrech AS již existují některé faktory progrese, které byly zdůrazněny (diskutováno níže) a které by mohly ovlivnit mortalitu v této podskupině pacientů, ale žádná ze studií se nezabývá výhradně středně těžkou AS. Většina těchto studií má velká omezení, nejsou prospektivní, a i když některé ano, sledované parametry nepokrývají kompletní kardiologické vyšetřovací nástroje (žádná 3D ejekční frakce levé komory (LV), žádná zátěž, žádná magnetická rezonance zobrazování (MRI) atd.). Jako u každého závažného onemocnění je mnoho studií, které zahrnují středně závažnou AS, ve stejné věci protichůdné (viz progrese AS). Naším cílem je identifikovat všechny klinické, biologické, echo a imagistické parametry, které predisponují ke zvýšené míře progrese, v prospektivní randomizované studii, která bude zahrnovat POUZE pacienty se středně závažnou AS, pomocí výzkumných nástrojů poskytnutých v roce 2012. Jakmile jsou tyto parametry nalezeny, může být zavedena lékařská a intervenční léčba, aby se snížila úmrtnost.

   Nejprve však několik údajů o přežití a smrti u středně těžké AS. Úvodem bych rád parafrázoval jednoho z nejzapálenějších badatelů v oboru aortální stenózy, C. Otto (2): „i mírné onemocnění je důležité“ (samozřejmě s odkazem na výsledky pacientů s mírnou AS). Podobně lidé se středně těžkou AS/aortální sklerózou, nemluvě o středně těžké až těžké AS (3), mají zvýšenou úmrtnost ve srovnání se zdravou populací stejného věku. Tatáž autorka uvedla v roce 1999 výsledky prospektivní studie (4) s následným sledováním (FU) po 5 letech a pozorovala srdeční úmrtnost 6,1 % v obecné populaci (normální aortální chlopně), 10,1 % u pacientů s aortální skleróza a 19,6 % u pacientů s AS. V roce 2004 Rosenhek a kol. (5) zjistili srdeční úmrtnost 8,7 % v populaci průměrného věku 67 let se střední AS při vstupním vyšetření. I když největší studie (6) hodnotící medikamentózní léčbu u středně těžké AS uváděla srdeční úmrtnost 6,0 % (podobně jako běžná populace), nepovažujeme tuto studii za výmluvnou, protože do ní byla zařazena super vybraná populace (zkoušející vyloučili nejvíce důležité faktory progrese AS: vylučovací kritéria zahrnovala anamnézu ischemické choroby srdeční (CAD), cévní mozkovou příhodu a diabetes mellitus (DM).

2. Studie zahrnující pacienty se středně těžkou AS. V této prezentaci nebudeme přezkoumávat ani diskutovat výsledky těžké AS, ale POUZE výsledky pacientů se STŘEDNÍ AS.

   Prvním krokem v našem výzkumu byla identifikace všech studií zahrnujících středně těžkou AS. Pozorovali jsme, že existuje jen málo studií, které zahrnovaly POUZE pacienty se středně závažnou AS. Naproti tomu velká většina studií zahrnovala středně závažnou AS mezi všemi spektry pacientů s AS (sklerózou, mírnou, střední, těžkou samostatně nebo v kombinaci). Proto jsme všechny předchozí studie týkající se středně těžké AS kategorizovali podle výchozích kritérií pro zařazení. Našli jsme 4 hlavní skupiny zařazených pacientů, které jsme zhodnotili a diskutovali níže: pacienti s mírnou až středně těžkou AS (tabulka 1) (5–10), pacienti se středně těžkou AS (tabulka 2)(11–12), pacienti s mírnou, středně těžkou AS a těžkou AS (tab. 3)(13-20) a pacienty se středně těžkou až těžkou AS (tab. 4)(21-27).

   Přestože všechny podstatné údaje o středně těžké AS lze snadno přečíst v tabulkách (charakteristiky pacientů, progrese středně těžké AS, výsledky, přežití, omezení a závěry) a přestože jsou faktory progrese shrnuty níže, velmi důležité jsou výsledky některé nedávno publikované echo studie, o kterých bych rád krátce pohovořil. Monin a kol. zahrnul 107 pacientů s výchozí špičkovou rychlostí (PV) 3,5 až 4,4 m/s (26), dospěl k závěru, že ženské pohlaví, PV a mozkový natriuretický peptid (BNP) na začátku korelovaly s progresí AS a vytvořil skóre pro nejlepší stratifikaci výsledků u těchto pacientů (omezení viz Tabulka 4). Marechaux a kol. (27) zahrnovali 135 pacientů s alespoň středně těžkou AS (53 % mělo těžkou AS), s normálním zátěžovým testem na začátku studie. Zvýšená progrese byla přítomna u pacientů s klidovým středním gradientem (MG) >35 mmHg a zátěží indukovaným zvýšením MG >20 mmHg (omezení viz Tabulka 4). Dvě studie se pokusily objasnit roli kmene u AS. Jedna ze studií ukázala, že napětí postupně klesalo se zvyšující se závažností AS a že globální longitudinální napětí (GLS) může být užitečné pro hodnocení jemných změn ve funkci LK u pacientů s mírným, středním a těžkým AS (17). Ve druhé studii Ng et al. (19) zjistili, že podélná, radiální a obvodová deformace a rychlost deformace (SR) se zhoršují s progresí onemocnění aortální chlopně. Důležitá omezení obou studií jsou uvedena v tabulce 3.

3. Progrese AS. V progresi AS existuje široká variabilita. Míry progrese (pro PV) začínají od 0,15±0,01 m/s/r v populaci bez kardiovaskulárních rizikových faktorů (6) a zvýšení na 0,34±0,42 m/s/y u pacientů s CAD, dosahující 0,45±0,38 m/s/y u pacientů s kardiovaskulárními příhodami (5).

   Vysoké progrese jsou ty, které mají alespoň jeden abnormální parametr z následujících: echokardiografické parametry: základní PV (3, 12, 5, 10, 16, 20, 26), základní gradient (24), střední gradient (3), frekvence zvýšení PV (3, 20), střední až závažná kalcifikace aortální chlopně na echu (5, 12), hypertrofie LK (27), klidová MG >35 mmHg (27), námahou indukované zvýšení MG >20 mmHg (27 ), E velocity (16), bikuspidální aortální chlopeň (16); klinické prediktory: ICHS (5, 21), věk (>80 let-8, 12, 18, 20, >64 let-21, >65 let-27), diabetes (14, 27), metabolický syndrom (RS) (24 ), dialýza (28, 29), zvýšený BMI (7), funkční stav (3), anamnéza kouření (7, 30), systolický krevní tlak (SBP) (18, 30), mužské pohlaví (24, 30), ženské pohlaví (26); a biologické parametry: hladina parathormonu (PTH) (18), BNP na začátku (26), vysoké hladiny cholesterolu lipoproteinů (a) (Lp(a)) a lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) (30).

   Žádný vliv na progresi AS neměla léčba simvastatinem a ezetimibem (6), elprenonem (25) nebo rosuvastatinem (9) a statiny (14).

   Po osteoporóze (11) a léčbě bisfosfonáty (15) byla pozorována pomalejší progrese, ale studie byly buď příliš malé, retrospektivní (11, 15) nebo neobjektivní (11). Geografické rozdíly jsou patrné ve dvou pracích, které ukazují, že korejští pacienti postupují pomaleji než západní populace (12, 16).

   Údaje týkající se role C-reaktivního proteinu v progresi AS jsou kontroverzní (10, 13).

   Nediskutovali jsme staré studie nebo malé série pacientů s AS, někteří v éře srdečních katetrizací (31-36), někteří v raných echo dekádách (37-41). Jejich schopnost řešit tento problém byla ve většině případů omezena retrospektivním designem, potenciálním zkreslením výběru, omezenými klinickými, funkčními nebo cvičebními údaji, dostupností pouze dvou datových bodů na pacienta, nedostatkem faktorů, které by predikovaly rychlost hemodynamické progrese a klinický výsledek.

4. Výskyt AS. Degenerativní onemocnění aortální chlopně se pomalu vyvíjí z aortální sklerózy do aortální stenózy. Aortální skleróza a stenóza se nacházejí asi u 29 % a 2–9 % u dospělých starších 65 let (4). U 5 201 subjektů > 65 let byla skleróza aortální chlopně přítomna u 26 % a AS u 2 % z celého studijního souboru; u osob starších 75 let byla skleróza přítomna u 37 % a stenóza u 2,6 % (30). V jiné studii byla prevalence kritické AS 2,9 % ve skupině 75 až 86 let [42]. V observační studii (43), do které bylo zařazeno 953 subjektů (ve věku 25–74 let), byla celková prevalence degenerativního onemocnění aortální chlopně (definované jako přítomnost valvulární sklerózy, kalcifikace nebo ztluštění při echokardiografickém vyšetření) 28 %. Prevalence degenerativního onemocnění aortální chlopně podle věkových skupin byla následující: 7 % (35-44 let), 19 % (45-54), 30 % (55-64), 38 % (65-74) a 64 % ( 75-84). Mezi muži a ženami nebyly žádné významné rozdíly.

Klinické faktory spojené s AS jsou podobné jako u ICHS (3, 44). I když několik malých nerandomizovaných studií (45, 46–49) naznačovalo příznivý účinek statinů, tři prospektivní randomizované studie nenalezly žádný vliv hypolipidemické léčby na progresi stenózy aortální chlopně.(6, 10, 50).